Une « fausse vitamine B12 » pour transformer une résistance tumorale en vulnérabilité

Source: The Conversation – France in French (2) – By Valentin Lacombe, Médecin spécialiste en Médecine interne (CH du Haut-Anjou, Château-Gontier) et chercheur (Mitolab, MitoVasc, Inserm U1083, CNRS UMR6015, Université d’Angers), Université d’Angers

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L’ESSENTIEL

• Certaines cellules cancéreuses utilisent la vitamine B12 pour produire de la méthionine, acide aminé indispensable à leur survie et leur forte prolifération.

• Une molécule leurre, semblable à la vitamine B12, mais qui ne permet pas la synthèse de méthionine, a été développée.

• L’efficacité de cette approche a été démontrée in vitro et chez la souris.

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Et si une force des cellules cancéreuses pouvait devenir leur point faible ? Nous avons mis au point un nouveau traitement anticancéreux ciblant deux nutriments, la vitamine B12 et la méthionine qui montre une efficacité dans de nombreux cancers.

Cette découverte et le traitement qui en découle viennent d’être publiés dans Cancer Letters.

Les coulisses d’une découverte : comprendre les liens entre méthionine, B12 et cancers

Nous travaillons depuis plusieurs années sur le lien entre cancer et vitamine B12, un nutriment présent dans notre alimentation (viande, poissons et produits laitiers notamment). Alors que son dosage sanguin est utilisé pour rechercher une carence, il arrive de découvrir une élévation de cette vitamine. Cette augmentation surprenante de la vitamine B12 est associée à différentes maladies, dont des cancers.

Certains ont cru un temps que ces taux élevés de B12 pouvaient favoriser le développement de cancers, mais nos travaux ont démontré l’inverse : c’est en fait la présence de certains cancers qui engendre l’élévation de la vitamine B12 sanguine et surtout de ses transporteurs, appelés transcobalamines, qui permettent aux cellules de la capter. Nous nous sommes donc demandé si ces cancers n’auraient pas des besoins particulièrement élevés en vitamine B12.

C’est là qu’entre en scène un deuxième acteur : la méthionine, un acide aminé (petit morceau de protéine), lui aussi apporté par l’alimentation (protéines d’origine animale ou végétale). Depuis plus de soixante ans, on sait que les cellules cancéreuses ont des besoins élevés en méthionine, au point que les en priver aboutit à un effet anticancéreux, bien plus marqué que la privation d’autres nutriments.

En effet, la méthionine permet aux cellules cancéreuses de proliférer rapidement, maintenir leur agressivité (invasion, potentiel métastatique, résistances thérapeutiques) et résister à certains stress. Des traitements reposant sur sa privation ont donc été développés : régimes alimentaires pauvres ou dépourvus de méthionine (approches très encadrées où l’apport en protéines est remplacé temporairement par une nutrition artificielle apportant les autres acides aminés, mais pas la méthionine), ou enzyme dégradant la méthionine sanguine (appelée méthioninase). Cependant, malgré des résultats très prometteurs en laboratoire, ces stratégies se sont révélées décevantes chez l’humain, restées bloquées aux premières phases de développement clinique.

Cette efficacité limitée semble venir de l’hétérogénéité des cancers humains : un même cancer peut contenir des cellules « méthionine-dépendantes », sensibles à la privation en méthionine, mais aussi des cellules « méthionine-indépendantes », capables de proliférer normalement en l’absence de méthionine. Très peu étudiées jusque-là, ces cellules méthionine-indépendantes représentaient un obstacle majeur à l’efficacité de ces traitements.

C’est ici que tous les morceaux s’assemblent : pour produire ou recycler de la méthionine, nos cellules ont besoin d’une enzyme, la bien nommée méthionine synthase, qui ne fonctionne qu’en présence de… vitamine B12.

Plutôt que de considérer que cette « indépendance » en méthionine venait de besoins moindres, nous avons découvert que ces cellules sont plutôt « autonomes » : leurs besoins en méthionine restent élevés, mais elles sont capables de la produire elles-mêmes grâce à la méthionine synthase, en captant de grandes quantités de vitamine B12.

De la découverte scientifique à une innovation thérapeutique

Toute notre équipe est animée par la volonté de transférer nos découvertes scientifiques vers les patients. Il ne s’agissait donc pas seulement d’expliquer comment certaines cellules cancéreuses pouvaient se passer de méthionine, nous souhaitions tirer de cette découverte une nouvelle stratégie thérapeutique.

Connaissant maintenant les besoins en vitamine B12 de certaines cellules cancéreuses pour produire de la méthionine, nous les avons placées dans quatre conditions : une condition normale, une privation en méthionine, une privation en vitamine B12 et une double privation en méthionine et en B12.

Le résultat était sans appel : alors que la privation en B12 n’a aucun effet et que la privation en méthionine n’a qu’un effet très modéré sur ces cellules justement résistantes à cette privation, la double privation produit un effet anticancéreux majeur. Notre traitement illustre ainsi le principe d’une thérapie métabolique : exploiter les besoins particuliers des cellules tumorales (ici en méthionine) et leurs mécanismes de compensation (ici via la vitamine B12) pour retourner leur métabolisme contre elles.

Nous avons confirmé cette efficacité en laboratoire sur des cellules cancéreuses issues de cancers très différents : pulmonaire, pancréatique, colique, urinaire, neurologique, mélanome, leucémie… Puis, pour nous rapprocher de la réalité de tumeurs humaines hétérogènes, nous avons ensuite testé cette double privation directement sur des morceaux de tumeurs de patients récemment opérés : là encore, nous confirmions l’effet anticancéreux.

Tout l’enjeu en cancérologie est d’agir sur les cellules cancéreuses sans être toxique pour les cellules saines. C’est un autre point fort de cette approche : les cellules saines ont de moindres besoins en méthionine, et ne souffraient donc pas de cette double privation en méthionine et en B12, leur permettant de proliférer normalement.

Une « fausse vitamine B12 » comme leurre pour les cellules cancéreuses

Il nous restait ensuite à imaginer comment transformer cette stratégie développée en laboratoire en un traitement transposable à l’humain. Or, s’il est possible de diminuer le taux sanguin de méthionine par des régimes ou un traitement qui la dégrade, notre corps possède des réserves en vitamine B12 de l’ordre de plusieurs années, rendant impensable toute stratégie reposant sur une diminution des apports alimentaires en B12 à visée thérapeutique.

Nous avons donc utilisé une autre approche : une molécule leurre. Nous avons synthétisé une molécule qui ressemble à s’y méprendre à la vitamine B12, à une petite modification près. Ainsi, elle se lie au transporteur sanguin de la vitamine B12, entre dans les cellules par le même récepteur, puis se fixe sur l’enzyme méthionine synthase… mais ne l’active pas. Les cellules cancéreuses captent alors ce leurre au lieu de capter la vraie vitamine B12, et deviennent incapables de produire la méthionine dont elles ont besoin.

Nous avons alors testé ce traitement chez des souris porteuses d’un cancer pancréatique. Ces animaux étaient répartis en quatre groupes et recevaient soit une alimentation normale, soit un régime réduit en méthionine, associé à l’administration soit d’un placebo, soit de cette « fausse vitamine B12 ». L’efficacité de la bithérapie était confirmée : les cancers pancréatiques grossissaient dans tous les groupes, sauf lorsque le régime réduit en méthionine était associé à la fausse B12.

Les premiers résultats de tolérance observés chez l’animal sont également très encourageants : alors que la carence en vitamine B12 est habituellement responsable d’une anémie, la dose efficace de notre fausse B12 n’a entraîné aucune anémie ni autre anomalie des cellules sanguines chez nos animaux. Ceci s’explique par la synergie de notre bithérapie : le traitement « A+B » est bien plus efficace que la simple addition de l’effet du traitement « A » et de celui du traitement « B ». Cette synergie permet d’obtenir un effet anticancéreux important avec des doses plus faibles, donc moins toxiques.

Le travail restant

S’il a fallu près de cinq ans de travail pour en arriver là, le chemin nécessaire pour amener ce traitement jusqu’aux patients reste encore long. Au sein du laboratoire MitoLab (unité MitoVasc, Inserm U1083, CNRS UMR6015, Université d’Angers), et avec le soutien du Centre hospitalier du Haut-Anjou, nous poursuivons ce travail avec beaucoup d’engagement : optimiser la molécule, évaluer précisément sa tolérance, déterminer dans quel(s) cancer(s) le tester en priorité, et identifier les traitements existants auxquels il pourrait être associé.

Ce projet a déjà bénéficié du soutien de plusieurs acteurs académiques, hospitaliers et de valorisation (SATT Ouest Valorisation, CNRS Innovation, CHU d’Angers, CH du Haut-Anjou, Université d’Angers, Région Pays-de-la-Loire, SNFMI), et son développement vers l’humain nécessitera de nouvelles ressources, qu’elles viennent de financements philanthropiques, institutionnels ou de partenariats industriels pour accompagner les prochaines étapes.

Valentin Lacombe a reçu, pour accompagner ce projet, des financements de la Société Nationale Française de Médecine Interne, de la SATT Ouest-Valorisation, du CNRS Innovation, de l’Université d’Angers, du CHU d’Angers, et de la Région Pays-de-la-Loire. Il est inventeur principal de la demande de brevet PCT/EP2025/060392, liée à cette stratégie thérapeutique, mais non propriétaire du brevet, détenu conjointement par le CNRS, l’Inserm, l’Université d’Angers, le CHU d’Angers et le Centre Hospitalier du Haut-Anjou.

– ref. Une « fausse vitamine B12 » pour transformer une résistance tumorale en vulnérabilité – https://theconversation.com/une-fausse-vitamine-b12-pour-transformer-une-resistance-tumorale-en-vulnerabilite-288446