Source: The Conversation – in French – By Benoit Ballester, Chercheur en Bioinformatique à l’Inserm, Unité Inserm 1090 TAGC, Théories et Approches de la Complexité Génomique, Aix-Marseille Université, Marseille., Aix-Marseille Université (AMU)
Pendant longtemps, nous avons appris à lire le génome en séparant deux mondes. D’un côté, les gènes, ces portions d’ADN qui contiennent les instructions pour fabriquer les protéines. À l’intérieur de ces gènes se trouvent les exons, les segments qui servent directement à produire l’ARN puis les protéines. De l’autre côté, l’ADN régulateur, souvent situé dans les régions dites non codantes, qui commande où, quand et à quel niveau les gènes s’expriment. Cette frontière a été très utile. Mais elle est plus poreuse qu’on ne le pensait.
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Dans l’étude que nous venons de publier dans Nature Communications, nous montrons que des milliers d’exons, parmi les quelque 200 000 que compte le génome humain, ne servent pas seulement à coder des protéines. Une partie d’entre eux agissent aussi comme des régulateurs, c’est-à-dire des séquences capables de stimuler l’expression des gènes. Autrement dit, une même portion d’ADN peut porter deux messages à la fois : l’un pour la protéine, l’autre pour la régulation.
Cette idée existait déjà à travers quelques exemples isolés, mais notre travail en propose pour la première fois une vue systématique, à grande échelle, et dans plusieurs espèces, de l’humain à la souris, en passant par la drosophile et même une plante, Arabidopsis thaliana.
Comment avons-nous répondu à cette question ?
Ce phénomène n’était pas totalement inconnu. Depuis les années 1990, il était décrit dans la littérature scientifique, au fil de cas particuliers ou d’analyses plus larges, sans vraiment qu’on en saisisse l’ampleur.
Pour y répondre, nous avons combiné plusieurs approches à grande échelle, exploitant de très grands volumes de données biologiques issues de travaux antérieurs. Nous avons d’abord analysé plus de 20 000 cartes montrant les endroits du génome où se fixent des facteurs de transcription, ces protéines qui contrôlent l’activité des gènes, afin de repérer les exons qui ressemblent à de véritables régions régulatrices.
Nous avons ensuite cherché d’autres indices montrant que ces exons pouvaient vraiment jouer un rôle régulateur. Nous avons notamment vérifié s’ils se trouvent dans les régions de l’ADN les plus accessibles, condition nécessaire pour que les gènes puissent être activés, et s’ils sont capables d’augmenter l’expression d’un gène dans des tests fonctionnels. Nous avons aussi bloqué certaines de ces séquences dans des cellules afin de voir comment leur absence modifiait l’activité des gènes.
Au final, nous avons identifié plus de 10 000 exons candidats chez l’humain, avec des signatures comparables chez les autres espèces étudiées. Cela montre que cette double fonction n’est pas une exception, mais un phénomène largement répandu dans le vivant.
Pourquoi est-ce important ?
Cette découverte change d’abord notre vision de la régulation des gènes. Les séquences activatrices étaient surtout recherchées dans l’ADN non codant qui correspond à 98 % de notre ADN. Nous montrons qu’une partie de cette régulation est aussi inscrite au cœur même des régions codantes. Les exons ne sont donc pas seulement des segments qui produisent des protéines : certains participent aussi au pilotage de l’expression des gènes, parfois pour leur propre gène, parfois pour d’autres gènes à distance.
L’enjeu est aussi médical. En génétique, on accorde beaucoup d’attention aux mutations qui modifient la protéine. Mais les mutations dites synonymes, souvent qualifiées de silencieuses, sont généralement moins regardées. En effet, le code génétique est lu par groupes de trois lettres, appelés codons, et plusieurs codons différents peuvent correspondre au même acide aminé. Autrement dit, une mutation peut modifier la séquence d’ADN sans changer la protéine produite. Or, si un exon est aussi un régulateur, une mutation synonyme peut malgré tout perturber un signal régulateur sans altérer directement la protéine.
Dans notre étude, nous montrons par des tests fonctionnels que certaines de ces variations modifient bien l’activité régulatrice de l’exon. Dans des données issues de tumeurs, nous observons aussi que des mutations situées dans ces exons sont associées à des changements d’expression de gènes cibles, y compris pour des mutations synonymes.
Quelles suites donner à ce projet ?
Nous n’en sommes probablement qu’au début. Les 10 000 exons identifiés chez l’humain constituent un atlas, mais pas encore une carte complète de tous les contextes biologiques où ces séquences agissent. La suite consiste donc à en tester beaucoup plus, dans davantage de types cellulaires, de tissus et d’espèces, afin de comprendre quand ces régulateurs exoniques sont actifs, quels gènes ils contrôlent et comment ils ont émergé au cours de l’évolution.
Il faudra aussi revoir à grande échelle notre manière d’interpréter les variants situés dans les exons. Jusqu’ici, beaucoup d’analyses demandaient surtout : cette mutation change-t-elle la protéine ? Il faut désormais poser une seconde question : change-t-elle aussi la régulation du gène ? Cette lecture à double entrée pourrait affiner l’interprétation de variants encore mal compris, notamment en cancérologie et en génétique humaine.
Ce travail a été soutenu par le MESR, INSERM, IFB, ANR.
– ref. Double fonction des séquences d’ADN : une nouvelle étude démontre que certaines sont à la fois codantes et régulatrices – https://theconversation.com/double-fonction-des-sequences-dadn-une-nouvelle-etude-demontre-que-certaines-sont-a-la-fois-codantes-et-regulatrices-280230
