Source: The Conversation – France in French (3) – By Cristine Alves Da Costa, Pharmacienne – Directrice de recherche Inserm, responsable de l’équipe ALZPARK (Physiopathologie des maladies d’Alzheimer et de Parkinson) à l’ l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire – CNRS, Université Côte d’Azur
On sait que la maladie de Parkinson, qui affecte plus de 10 millions de personnes dans le monde, dont 200 000 en France, est une maladie neurodégénérative due à la disparition progressive des neurones producteurs de dopamine, une molécule essentielle pour contrôler nos mouvements.
Au cœur de ce dysfonctionnement cellulaire se trouve une protéine, l’alpha-synucléine. Dans un cerveau sain, elle joue un rôle protecteur. Mais dans la maladie de Parkinson, elle s’accumule sous une forme toxique et agrégée, formant des amas appelés corps de Lewy, qui tuent littéralement les neurones.
Depuis longtemps, une question taraude les scientifiques : comment expliquer que, dans le cerveau des patients, on observe une augmentation de sa forme toxique agrégée ?
Notre équipe, en collaboration avec des chercheurs de l’équipe de Marie-Christine Chartier Harlin, a découvert un mécanisme clé qui pourrait expliquer cette accumulation.
Tout repose sur la défaillance d’une autre protéine clé dans la maladie de Parkinson : la parkine. Cette protéine est multitâche. Elle agit à la fois comme une étiqueteuse pour marquer les protéines dont la cellule doit se débarrasser (celles-ci sont ensuite recyclées) et comme un régulateur de l’activité de certains gènes.
Nous avons démontré que la défaillance de la parkine pourrait être à l’origine de l’accumulation de la forme toxique de l’alpha-synucléine, par deux voies différentes.
L’une est directe, à travers l’action de la parkine sur le gène de l’alpha-synucléine.
L’autre est indirecte, à travers le contrôle par la parkine de la dégradation de l’alpha-synucléine par une autre enzyme, nommée glucocérébrosidase bêta 1. Là encore, l’inactivation de la parkine provoque une diminution de l’expression du gène de la glucocérébrosidase (on sait, par ailleurs, que les mutations de ce gène sont le facteur de risque génétique le plus courant pour la maladie de Parkinson).
Enfin, la parkine agit de concert avec la glucocérébrosidase bêta 1 pour réguler les acteurs d’une voie essentielle du recyclage des protéines cellulaires appelée « autophagie médiée par les protéines chaperonnes » (ou CMA, pour Chaperone-Mediated Autophagy ; les chaperonnes étant des protéines qui « aident » les autres protéines).
En bref, quand la parkine fonctionne mal, à cause de mutations ou de l’augmentation du stress oxydatif lié au vieillissement (le stress causé aux composants des cellules par des molécules oxydantes que produit le métabolisme normal), tout le système se grippe :
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la production d’alpha-synucléine physiologique (protectrice) baisse (à cause de la diminution du niveau de son gène) ;
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sa dégradation est aussi bloquée, ce qui entraîne l’accumulation de sa forme toxique.
Comment cette découverte a-t-elle été rendue possible ?
Nous avons utilisé et croisé les résultats obtenus au niveau de la cellule, de l’animal et d’échantillons humains (prélèvements cérébraux post-mortem et fibroblastes – des cellules du tissu conjonctif présentes notamment dans le derme – de patients portant de mutations de la parkine).
Les travaux sur des lignées cellulaires capables de surproduire ou de sous-produire la parkine nous ont permis de mettre en évidence la régulation des gènes de l’alpha-synucléine et de la glucocérébrosidase bêta 1. Nous avons aussi pu montrer que la parkine est capable d’interagir avec des régions importantes pour l’expression des gènes, et qu’elle a un impact sur des acteurs clés responsables de l’autophagie médiée par les chaperonnes.
Les études chez des animaux transgéniques qui ne produisent pas de parkine nous ont, quant à elles, permis de corroborer nos résultats.
Enfin, les résultats obtenus grâce aux échantillons provenant de malades nous ont permis de valider la pertinence de nos résultats chez l’être humain.
En quoi cette découverte est-elle importante ?
L’impact scientifique de nos résultats est multiple. Ils démontrent en effet un rôle majeur de la parkine dans la régulation génique, notamment à travers sa fonction encore peu explorée de facteur de transcription.
Jusqu’ici, on savait que la parkine jouait un rôle dans la dégradation de multiples protéines, mais son implication dans la transcription des gènes de l’alpha-synucléine, de la glucocérébrosidase bêta 1 et sur l’autophagie médiée par les chaperonnes était jusqu’à présent inconnue.
Nos données unifient des observations jusqu’ici disjointes (rôle de la parkine, de la glucocérébrosidase bêta 1 et de l’autophagie médiée par les chaperonnes) en un modèle cohérent, applicable aux formes héréditaires et sporadiques de la maladie.
Quelles sont les perspectives de ces travaux ?
L’autophagie médiée par les chaperonnes constitue une voie essentielle de recyclage cellulaire spécialisée dans l’élimination des protéines solubles telles que l’alpha-synucléine.
Le fait que la parkine participe à la régulation de ce processus ouvre des perspectives importantes quant à l’étendue de ses fonctions biologiques et à son potentiel thérapeutique.
Une piste de recherche est désormais d’identifier de nouvelles molécules capables de restaurer le fonctionnement de la parkine. Une seconde approche sera de développer des activateurs spécifiques capables de relancer l’autophagie médiée par les chaperonnes, le processus de recyclage des protéines défaillant dans la maladie de Parkinson.
Enfin, ces découvertes laissent entrevoir des applications qui vont au-delà du contexte de la seule maladie de Parkinson, car la parkine est impliquée dans d’autres pathologies cérébrales, comme la maladie d’Alzheimer ou les cancers cérébraux.
Tout savoir en trois minutes sur des résultats récents de recherches, commentés et contextualisés par les chercheuses et les chercheurs qui les ont menées, c’est le principe de nos « Research Briefs ». Un format à retrouver ici.
Cristine Alves Da Costa a reçu des financements de ANR.
– ref. Parkinson : avancées dans la compréhension d’une molécule clé de la maladie – https://theconversation.com/parkinson-avancees-dans-la-comprehension-dune-molecule-cle-de-la-maladie-282783