Le cerveau sous le capot : Repenser la mécanique de la maladie d’Alzheimer

Source: The Conversation – in French – By Rémi Lamontagne-Caron, Candidat au doctorat en sciences cliniques et biomédicales, Université Laval

La maladie d’Alzheimer est la forme de démence la plus fréquente. Pendant longtemps, les chercheurs ont cru que l’accumulation de protéines toxiques était sa principale cause. Toutefois, de récentes découvertes suggèrent que le problème pourrait avoir une autre origine, notamment dans le système sanguin.

Contrairement à la croyance populaire, la démence ne concerne pas que la mémoire. Imaginez le cerveau comme une voiture. Pour rouler adéquatement, ce système complexe dépend, entre autres, d’un moteur (nos neurones, la pièce centrale) et d’une tuyauterie (notre système vasculaire cérébral) chargée d’acheminer le carburant (l’oxygène et les nutriments) vers ce moteur.

Avec l’âge, cette mécanique s’use. Si les tuyaux s’abîment, la rouille s’installe ou le moteur se brise, ce qui affecte le fonctionnement du véhicule et mène inévitablement à une panne prématurée. Dans la maladie d’Alzheimer, cette rouille se caractérise par l’accumulation de deux protéines toxiques : les plaques d’amyloïdes et les fibres de tau, qui mènent au déclin des capacités cognitives, comme la mémoire.

Toutefois, plusieurs observations remettent en question le rôle de ces protéines. Il devient alors essentiel de trouver la cause de cette rouille et de comprendre son origine.

L’hypothèse de l’amyloïde

Pendant longtemps, la recherche pharmaceutique s’est concentrée sur l’hypothèse de l’amyloïde, soit une des formes de rouille. Selon cette hypothèse, l’accumulation de protéines bêta-amyloïde dans le cerveau, sous la forme de plaques, serait la cause principale de la démence. Naturellement, la protéine bêta-amyloïde est évacuée par les systèmes sanguin et lymphatique ou est éliminée dans le cerveau par des cellules protectrices (microglies et astrocytes) et des enzymes. Un dysfonctionnement de ces mécanismes de nettoyage, combiné à la production de bêta-amyloïdes, engendrent son accumulation et la formation de plaques. L’exposition prolongée sur des décennies à cette protéine endommagerait les neurones et provoquerait les pertes de mémoire.

Toutefois, deux découvertes majeures ont bousculé cette hypothèse :

La présence de plaques chez des personnes saines : des accumulations de plaques importantes ont été découvertes chez des individus ne souffrant d’aucun problème cognitif. Il est aussi important de comprendre que l’amyloïde est une protéine qui peut être générée naturellement en réponse à une infection virale ou une inflammation.
Les limites des nouveaux traitements : Récemment, des médicaments, tels que lécanémab et aducanumab, ont été développés pour détruire directement ces plaques. Toutefois, bien que l’amyloïde soit presque totalement éliminée, le déclin cognitif se poursuit au même rythme qu’avec des traitements plus anciens, qui ont l’avantage d’être moins coûteux et mieux tolérés.

Ces constats suggèrent une idée nouvelle : les plaques d’amyloïde ne sont peut-être pas la source du problème, mais plutôt la conséquence d’une anomalie sous-jacente.

Mais alors, d’où provient cette inflammation initiale à l’origine de l’accumulation de protéines ?

Pour reprendre notre métaphore, s’acharner à nettoyer la rouille sur une voiture ne résout pas le problème qui la cause. Puisque le dommage est fait, la durée de vie du véhicule est modifiée de manière permanente. Par conséquent, l’accent doit être mis sur la prévention et la détection précoce des premiers signes d’usure.

C’est ici qu’entrent en jeu les biomarqueurs, des indices biologiques qui permettent de repérer la maladie avant l’apparition des symptômes, dans l’espoir de remonter à la véritable source du problème.

À la recherche de la cause : l’importance du système sanguin

C’est dans ce contexte que le système vasculaire cérébral s’est retrouvé sous la loupe des scientifiques. Comme dans notre métaphore, si les conduits qui acheminent le carburant sont endommagés, la performance du moteur chute et la mécanique finit par céder.

Similairement, le bon fonctionnement du cerveau dépend du système vasculaire, lequel alimente les neurones en oxygène et en nutriments. Une nouvelle hypothèse a surgit dans la dernière décennie : certaines conditions, comme les maladies vasculaires, l’hypertension ou le diabète de type 2, endommagent les vaisseaux sanguins et créent des zones d’inflammation. En plus de restreindre l’arrivée de sang vers le cerveau, l’inflammation provoquerait l’accumulation de bêta-amyloïde, entraînant ultimement la mort des neurones.

Plusieurs découvertes importantes soutiennent cette hypothèse. Aujourd’hui, des anomalies vasculaires, comme des changements dans la dynamique du sang, c’est-à-dire une diminution du flux et du volume sanguin, ainsi que la présence d’hémorragies, sont reconnues comme des signes précoces de la maladie d’Alzheimer.

Plus encore, une des plus larges recensions des écrits sur la démence a récemment établi que certains facteurs de risque pourraient représenter jusqu’à 45 % des cas de démence. En observant la figure ci-contre, on constate qu’une proportion importante de ces risques est directement liée à notre santé vasculaire. Parmi eux, on retrouve un taux élevé de mauvais cholestérol, l’inactivité physique, le diabète de type 2, le tabagisme, l’hypertension, la consommation excessive d’alcool et l’obésité.

Ensemble, ces facteurs pèsent lourd dans la balance et contribuent significativement au risque de développer une forme de démence. Agir sur ces facteurs offre des leviers d’action concrets permettant de prévenir ou traiter ces conditions tout au long de la vie afin de réduire le fardeau sur notre cerveau.

Tous ces résultats indiquent un rôle crucial du système vasculaire dans le développement de la maladie d’Alzheimer. Le défi actuel ? Caractériser précisément le système vasculaire à un stade précoce, jusqu’à des décennies avant le diagnostic, pour identifier les changements qui s’enchaînent vers la maladie. En effet, puisque la relation entre le système vasculaire et la démence commence à être étudiée plus en profondeur, il y a un manque significatif de données précises sur le sujet.

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Vers une approche globale au-delà l’amyloïde

Heureusement, la recherche examine davantage les aspects non-amyloïdes qui pourraient être à la cause de la maladie. Entre autres, la protéine tau semble y jouer un rôle important, mais d’autres mécanismes suscitent également un intérêt de la communauté scientifique : le rôle du système immunitaire, le dysfonctionnement du métabolisme cellulaire, ainsi que les problèmes de communication entre les neurones. Aujourd’hui, de plus en plus de scientifiques proposent même une approche multifactorielle, où les différentes sphères de la maladie interagissent entre elles plutôt que d’agir de façon isolée.

L’avènement de nouveaux biomarqueurs vasculaires soutient l’idée que les dégâts du système sanguin cérébral sont liés à la maladie d’Alzheimer. Par exemple, la découverte que différentes cellules du système sanguin s’infiltrent dans le système nerveux central, un signe que notre tuyauterie fuit, est corrélée avec le déclin cognitif et la présence de plaques amyloïde.

De plus, avec l’amélioration des techniques d’imagerie et l’avènement de l’intelligence artificielle dans la recherche biomédicale, nous pouvons mesurer l’état de santé du cerveau beaucoup plus rapidement et avec une plus grande sensibilité que ce qui était précédemment possible.

Progressivement, nous nous rapprochons vers une manière de vaincre cette maladie !

En attendant le développement de ces nouvelles approches thérapeutiques, la meilleure façon de protéger son cerveau est d’agir sur ce que l’on contrôle, soit entretenir la mécanique de notre voiture en restant actif, autant physiquement que socialement, tout au long de sa vie.

Rémi Lamontagne-Caron a reçu des financements des IRSC.

– ref. Le cerveau sous le capot : Repenser la mécanique de la maladie d’Alzheimer – https://theconversation.com/le-cerveau-sous-le-capot-repenser-la-mecanique-de-la-maladie-dalzheimer-285997