Source: The Conversation – France in French (3) – By Claire Peghaire, Docteur en pharmacie et enseignant chercheur en physiologie vasculaire, Université de Bordeaux
La maladie des petits vaisseaux cérébraux, qui accroît notamment le risque d’AVC et de troubles cognitifs, concernerait plus de 5 millions de personnes en France. En l’absence de traitement curatif, la prévention des facteurs de risque cardiovasculaire reste aujourd’hui la stratégie la plus efficace. Cependant, de nouvelles pistes thérapeutiques prometteuses sont explorées.
La maladie des petits vaisseaux cérébraux est une pathologie chronique qui affecte les plus fines artères du cerveau, celles qui irriguent en continu les zones profondes indispensables à la mémoire, à l’attention et à la coordination.
Avec le temps, ces vaisseaux se rigidifient, s’épaississent ou deviennent plus fragiles et perméables. Les conséquences de cette situation sont loin d’être anodines, puisque la maladie des petits vaisseaux cérébraux favorise les accidents vasculaires cérébraux (AVC), les troubles cognitifs, les difficultés en matière de marche ainsi que la perte d’autonomie.
En France, la maladie des petits vaisseaux cérébraux concernerait plus de 5 millions de personnes de 65 ans et plus. À ce jour, aucun traitement ne permet de la traiter.
À Bordeaux, au sein du laboratoire de biologie des maladies cardiovasculaires, dirigé par Thierry Couffinhal, et du Vascular Brain Health Institute (fondé par Stéphanie Debette, désormais directrice de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière), nous essayons de mieux comprendre l’origine de la maladie. Voici ce que nous en savons à l’heure actuelle.
Une maladie difficile à repérer
Lorsque les fines artères qui l’irriguent sont affectées par la maladie des petits vaisseaux cérébraux, le cerveau reçoit moins bien l’oxygène et les nutriments dont il a besoin.
En outre, les cellules qui tapissent ces vaisseaux sanguins participent à la formation de la barrière hémato-encéphalique, une structure essentielle à la bonne santé du cerveau. Cette barrière agit normalement comme un filtre très sélectif entre le sang et le cerveau. Lorsqu’elle devient plus perméable, des substances indésirables peuvent pénétrer dans le tissu cérébral et contribuer à son altération progressive.
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La maladie des petits vaisseaux cérébraux est souvent silencieuse à ses débuts. Il n’est pas rare qu’elle progresse pendant des années sans signe spectaculaire, et les premiers indices de sa présence peuvent être discrets : ralentissement intellectuel, troubles de l’équilibre, fatigue cognitive, petits oublis inhabituels. Elle peut également entraîner des AVC.
Pour la détecter, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale reste aujourd’hui l’outil de référence. Elle permet d’observer des lésions caractéristiques, parfois présentes avant même les premiers symptômes, telles que des microsaignements, des lacunes (petites cavités témoignant d’anciennes lésions des petits vaisseaux), et surtout des « hypersignaux de la substance blanche », autrement dit des anomalies qui traduisent une souffrance chronique du tissu cérébral.
Pour mémoire, la substance blanche, qui constitue près de la moitié du volume du cerveau, est la partie qui correspond au réseau des fibres nerveuses. Ces dernières peuvent être vues comme des « autoroutes » qui permettent la propagation des signaux électriques entre les différentes régions du cerveau.
Des traitements encore trop limités
À ce jour, il n’existe pas encore de médicament spécifiquement conçu pour guérir la maladie des petits vaisseaux cérébraux. Les lésions peuvent toutefois être détectables plusieurs années avant l’apparition des symptômes, et leur progression peut être ralentie grâce à une prise en charge précoce des facteurs de risque cardiovasculaire.
On sait que certaines maladies, comme le diabète, les maladies cardiovasculaires ou l’insuffisance rénale chronique, semblent favoriser l’aggravation des lésions des petits vaisseaux cérébraux.
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Aucun dépistage systématique n’est actuellement envisagé, notamment parce que le diagnostic repose essentiellement sur l’IRM, un examen coûteux difficile à généraliser à l’ensemble de la population.
Les médecins agissent surtout sur les facteurs dont la recherche scientifique a montré qu’ils peuvent influer sur le risque de développer la maladie (hypertension artérielle, diabète, cholestérol) ainsi que sur la consommation de tabac ou la sédentarité.
Si la prévention est essentielle, elle ne cible pas directement les mécanismes biologiques qui endommagent les petits vaisseaux du cerveau.
Ceux-ci sont encore mal connus, mais parmi les principales hypothèses formulées pour expliquer le développement de la maladie figurent le dysfonctionnement des cellules qui tapissent l’intérieur des vaisseaux sanguins (les cellules endothéliales), l’altération de la barrière hémato-encéphalique, l’inflammation chronique ou encore le stress oxydatif. Ce dernier phénomène, que l’on pourrait comparer à une « rouille biologique », abîme progressivement les vaisseaux sanguins.
C’est précisément à ce niveau que se situent nos recherches. Nos travaux récents apportent un nouvel éclairage sur les mécanismes de la maladie, ouvrant de nouvelles perspectives thérapeutiques.
Une nouvelle piste : protéger les vaisseaux de l’intérieur
Pour mieux comprendre la maladie des petits vaisseaux cérébraux, nous avons entrepris d’en disséquer les mécanismes au niveau cellulaire et moléculaire. Notre ambition est de passer d’une médecine de prévention à une médecine capable de réparer et protéger directement les microvaisseaux cérébraux.
Nos recherches ont conduit à l’identification d’une cible prometteuse, appelée TRIM47 (pour TRIpartite Motif containing 47). Nous avons démontré que cette protéine joue un rôle protecteur dans les cellules endothéliales en contribuant au maintien de l’intégrité vasculaire et en limitant les effets du stress oxydatif.
L’action protectrice de TRIM47 semble passer par l’un des principaux systèmes de défense antioxydante de notre organisme, la voie de signalisation NRF2. Lorsque cette voie fonctionne correctement, la cellule active ses propres mécanismes de réparation et de détoxification.
Divers résultats de recherche suggèrent toutefois que l’efficacité de cette réponse protectrice diminue à mesure que l’on vieillit, ce qui rend les cellules plus vulnérables au stress oxydatif.
Nous cherchons aujourd’hui à déterminer dans quelle mesure cette altération contribue au développement de la maladie des petits vaisseaux cérébraux et quels facteurs, génétiques ou environnementaux, pourraient l’influencer.
L’objectif n’est plus seulement de traiter les symptômes, comme faire baisser la tension artérielle, mais de renforcer les capacités naturelles de défense du vaisseau sanguin cérébral. Il s’agirait de traiter la maladie à sa source, avant la survenue d’AVC ou l’installation de troubles cognitifs.
Pour cela, il est notamment envisagé d’augmenter l’activité du couple TRIM47/NRF2, et donc de la voie antioxydante, dans l’espoir de préserver la barrière hémato-encéphalique et de protéger les neurones.
Deux stratégies complémentaires sont actuellement envisagées : développer de nouvelles molécules ciblant cette voie de protection ou réévaluer des médicaments déjà disponibles susceptibles d’agir sur ces mécanismes.
Cibler l’ARN messager pour traiter la maladie
Notre première stratégie thérapeutique consiste à cibler l’ARN messager (une molécule qui joue en quelque sorte le rôle de « plan de montage » des protéines dans les cellules) afin de diminuer la production d’une protéine appelée KEAP1.
En effet, cette dernière freine l’activité du système de protection cellulaire TRIM47/NRF2. En levant ce frein, nous espérons renforcer les défenses naturelles des vaisseaux sanguins cérébraux contre les mécanismes de vieillissement et de dégradation.
Pour atteindre cet objectif, nous développons des molécules appelées « oligonucléotides antisens » (ASO), conçues pour reconnaître spécifiquement l’ARN messager de KEAP1 et en réduire l’expression. Ces ASO sont chimiquement modifiés afin d’améliorer leur stabilité dans l’organisme et de favoriser leur distribution vers les vaisseaux cérébraux et les cellules du cerveau.
Ce travail de précision nécessite d’identifier la meilleure séquence thérapeutique, d’optimiser ses propriétés chimiques et son mode d’administration, puis de vérifier qu’elle atteint efficacement sa cible dans le cerveau avant d’évaluer sa capacité à préserver la santé vasculaire et les fonctions cérébrales.
Pour transformer cette découverte biologique en traitement potentiel, nous travaillons avec des équipes de chimistes bordelais de l’Institut européen de chimie et de biologie et du laboratoire « Acides nucléiques : Régulations naturelles et artificielles », experts dans la conception et la synthèse de molécules ciblant les ARN.
Ces collaborations étroites entre biologistes et chimistes sont essentielles pour passer de la compréhension d’un mécanisme fondamental à la conception de candidats médicaments innovants, plus ciblés, plus efficaces et potentiellement mieux tolérés.
Repositionner des médicaments déjà connus
Autre piste prometteuse : tester des médicaments déjà commercialisés pour d’autres indications, comme pour la sclérose en plaques, dont on sait qu’ils sont capables de passer la barrière hémato-encéphalique et d’activer la voie NRF2, un mécanisme associé à des effets protecteurs antioxydants et anti-inflammatoires.
Cette stratégie, appelée repositionnement thérapeutique, présente un avantage majeur : elle permet de gagner plusieurs années de recherche, car ces molécules disposent déjà de données de sécurité chez l’humain.
De ce fait, si les résultats précliniques en laboratoire de recherche s’avéraient positifs, des essais cliniques (donc menés chez les patients) pourraient être envisagés plus rapidement que pour un médicament entièrement nouveau.
Ceci permettrait ainsi de proposer plus rapidement une nouvelle solution thérapeutique aux patients, tout en diminuant les coûts de recherche et développement.
Un espoir face au vieillissement cérébral
Pour la première fois, de nouvelles stratégies thérapeutiques pourraient permettre, à terme, d’agir directement sur certains mécanismes impliqués dans la maladie des petits vaisseaux cérébraux, l’une des principales causes du déclin cognitif lié à l’âge.
Ces travaux en sont encore au stade préclinique, et plusieurs étapes de validation seront encore nécessaires avant d’envisager une application chez l’être humain.
La conviction qui guide nos recherches est qu’en protégeant les vaisseaux du cerveau, on protège aussi la mémoire, l’autonomie et la qualité de vie. Mieux traiter la maladie des petits vaisseaux cérébraux pourrait signifier demain moins d’AVC, moins de dépendance et davantage d’années de vie en bonne santé.
En attendant l’arrivée de traitements ciblés, certaines mesures ont déjà démontré leur efficacité pour préserver la santé cérébrale : contrôler sa tension artérielle, pratiquer une activité physique régulière, éviter le tabac, adopter une alimentation équilibrée et maintenir une vie sociale et intellectuelle active.
Des recommandations simples, mais qui restent aujourd’hui parmi les moyens les plus efficaces de protéger durablement son cerveau…
Claire Peghaire a reçu des financements de l’Agence nationale de la recherche (projet TheraVasc 2025-2028, ANR-25-CE14-3415-01), du VBHI (projet NAT-VAD 2025-2028, initiative IHU3 France 2030) et un prix associé à un mentorat du programme Spark Bordeaux 2024.
– ref. Maladie des petits vaisseaux cérébraux : nouvelles pistes pour traiter cette affection méconnue qui touche des millions de personnes – https://theconversation.com/maladie-des-petits-vaisseaux-cerebraux-nouvelles-pistes-pour-traiter-cette-affection-meconnue-qui-touche-des-millions-de-personnes-281074