Comment le système immunitaire constitue une empreinte unique à chaque être humain – et ce que la décrypter pourrait changer en santé

Source: The Conversation – France in French (2) – By Aleksandra Walczak, Directrice de Recherche CNRS, École normale supérieure (ENS) – PSL

Un virus, en rouge, active les récepteurs d’un lymphocyte T, en vert. David S. Goodsell, RCSB Protein Data Bank, doi: 10.2210/rcsb_pdb/goodsell-gallery-022, CC BY

L’ESSENTIEL

Notre système immunitaire est prêt à rencontrer de nouveaux agents pathogènes, y compris ceux qui n’existaient pas à notre naissance.
Grâce à des combinaisons aléatoires d’ADN dans les cellules du système immunitaire, nous possédons une diversité phénoménale de récepteurs capables d’identifier les virus et autres agents pathogènes.
Cette diversité est propre à chacun de nous. Elle peut notamment être analysée pour nous identifier, participer à des diagnostics médicaux, tester l’efficacité de nouveaux vaccins personnalisés… et son utilisation ne fait que commencer.

Les recherches récentes montrent que l’état immunitaire de chacun constitue une « empreinte digitale » unique, propre à chacun.

En l’étudiant, on peut non seulement connaître votre identité, mais également votre âge et, à l’avenir, toutes les maladies que vous avez eues. Il contient une sorte de dossier médical (d’un type qu’on ne risque pas d’égarer) qui peut être utilisé pour mieux traiter nos maladies et pour la prévention médicale.

Un générateur de protéines aléatoires pour se défendre contre les attaques

Nous sommes entourés de nombreux agents pathogènes, comme les virus (grippe, Covid), les parasites et les tumeurs, qui menacent notre santé et notre bien-être. Beaucoup de ces pathogènes évoluent et changent constamment. Si nous parvenons à rester en bonne santé face à ces menaces changeantes, c’est grâce à notre système immunitaire « adaptatif ». Nous en avons tous un, comme vous en avez probablement pris conscience pendant la pandémie de Covid.

Ce système immunitaire adaptatif est prêt à rencontrer de nouveaux agents pathogènes, y compris ceux qui n’existaient pas à notre naissance. Il se sert de cellules spécialisées, les lymphocytes B et T, qui peuvent reconnaître un type de pathogènes, de façon hyperspécialisée. Ils reconnaissent ces pathogènes par des protéines de surfaces, appelées « récepteurs », qui se lient aux protéines de l’agent pathogène et provoquent la réponse immunitaire. Cependant, chaque lymphocyte n’a qu’un seul type de récepteur, et chaque récepteur ne reconnaît qu’une infime fraction de pathogènes. Il nous faut donc un grand nombre de lymphocytes, et qu’ils portent, à eux tous, une grande diversité de récepteurs.

De fait, chacun d’entre nous abrite plus d’un milliard de récepteurs différents. Ce chiffre est énorme, et semble même défier les lois de la biologie. La formule des protéines est inscrite dans notre ADN sous forme de gènes, et notre génome n’en contient qu’autour de 20 000 gènes. Comment est-il possible de créer une telle diversité de récepteurs immunitaire dans ces conditions ?

Dans un travail qui lui a valu le prix Nobel, Susumu Tonegawa a montré en 1976 que pour dépasser les limites de l’encodage classique, la nature joue aux « legos » avec l’ADN : dans chaque lymphocyte, des morceaux de gènes existants sont collés les uns aux autres de manière aléatoire, et de l’ADN est aussi ajouté ou supprimé — au hasard ! — au niveau des jonctions. La diversité combinatoire de ce processus produit un nombre presque illimité de récepteurs différents.

Au final, la diversité de récepteurs à des pathogènes abritée par notre organisme n’est limitée que par le nombre de lymphocytes subissant ce jeu de legos, de l’ordre du milliard, bien plus que les 20 000 protéines encodées dans notre génome.

Et c’est ainsi, grâce à cette gigantesque diversité de récepteurs présents à la surface de nos lymphocytes, que nous sommes en principe protégés de tous les pathogènes possibles.

Une empreinte immunitaire unique

Les lymphocytes B et T circulent partout dans notre corps. Il est facile d’en échantillonner des millions par une simple prise de sang, et de révéler la séquence ADN de leurs récepteurs par des méthodes de séquençage à haut débit.

En partant de ce type de données, notre équipe a utilisé une combinaison d’analyse statistique et de modélisation pour caractériser précisément la génération de la diversité des récepteurs de lymphocytes B et T dans différentes espèces comme l’humain et la souris.

Grâce à ce travail, on connaît maintenant précisément la probabilité avec laquelle tout organisme peut produire un récepteur donné. Cette probabilité est à peu près la même pour nous tous : c’est une loi universelle.

L’ensemble des récepteurs lymphocytaires ainsi générés s’appelle notre « répertoire immunitaire adaptatif ». Il nous identifie de manière unique.

En effet, bien que nous ayons tous la même machinerie pour générer nos récepteurs, nous générons tous des récepteurs différents. C’est comme si nous recevions tous le même dé pipé, avec un très grand nombre de faces reflétant la diversité immense des récepteurs possibles. Lorsque nous lançons notre dé à de multiples reprises, nous obtenons tous des suites de nombres différentes. Certains nombres peuvent être communs entre individus, mais la plupart sont privés car ils ne sont tirés que chez un individu donné.

De la même manière, lors du développement immunitaire, nous générons tous des ensembles différents de récepteurs immunitaires, à partir des mêmes segments d’ADN et en suivant les mêmes règles.

Qu’est-ce que le développement immunitaire ?

Lors de leur développement, les lymphocytes acquièrent leurs caractéristiques immunitaires ainsi que leur récepteur aléatoire dans des organes spécifiques, avant d’être relâchés dans l’organisme.
Pour les lymphocytes T, cela se passe dans le thymus (mieux connu chez les bovins sous le nom de “ris de veau”), essentiellement jusqu’à la fin de l’adolescence; et dans la moelle osseuse pour les lymphocytes B, tout au long de vie.
Une fois qu’ils sont relâchés dans l’organisme, les lymphocytes et leurs descendants peuvent proliférer et modifier leurs caractéristiques au contact de l’environnement.

Cet ensemble unique de récepteurs constitue une sorte d’empreinte digitale qui nous est propre, et qui est largement indépendante de notre génome.

Ainsi, notre analyse nous a permis de caractériser un modèle statistique de référence pour décrire le répertoire de récepteurs d’une personne en bonne santé, c’est-à-dire dont le système immunitaire fonctionne normalement et qui ne subit pas d’infection aiguë.

Nous pouvons désormais calculer avec une grande précision combien de récepteurs deux personnes auront en commun et identifier les récepteurs qui ont le plus de chances d’être générés.

À quoi ça sert ?

Le séquençage immunitaire pourrait être utilisé en médecine légale sans divulguer l’identité familiale. Notre équipe a calculé qu’à partir de seulement 10 000 lymphocytes échantillonnés, il était possible d’identifier un individu parmi la population mondiale avec un taux d’erreur inférieur à une chance sur un million.

Cette empreinte n’est presque pas influencée par le génome, puisqu’elle est générée au hasard lors du développement immunitaire. Elle ne révèle donc presque rien sur les relations de parenté. Mieux, elle permet de distinguer des vrais jumeaux aussi aisément que des personnes sans aucune relation génétique. Bien qu’elle varie au gré des infections et autres vaccins, elle est suffisamment stable dans le temps pour permettre l’identification d’individus des décennies plus tard. En effet, le processus de changement est lent : il est observé empiriquement qu’une grande partie du répertoire est conservé sur une échelle de 100 ans.

Mais les applications plus importantes concernent la santé. Notre analyse a permis de décrire un modèle de répertoire d’une personne en bonne santé. Nous avons également démontré l’existence d’anomalies statistiques qui dévient de cette base chez les patients affectés par une maladie particulière. Ces anomalies nous permettent de définir des scores statistiques construits à partir des données de répertoire de chaque patient. Ces scores peuvent être utilisés dans le diagnostic et la détection de maladies diverses, allant des maladies auto-immunes à la réponse à un virus comme le Covid.

Des approches plus poussées tirant parti de l’échantillonnage du répertoire à plusieurs points de temps sont également utilisées aujourd’hui pour étudier l’efficacité de nouveaux vaccins personnalisés contre le cancer et de nouveaux traitements. En reliant des lymphocytes spécifiques à certaines maladies et à certains états pathologiques, nous pouvons comprendre comment notre système immunitaire réagit et chercher à déterminer si nous pouvons prédire sa réponse à de futures menaces.

Cependant, nous pouvons aller encore plus loin. Notre répertoire immunitaire contient l’histoire de nos infections passées. Par exemple, il est possible d’estimer assez précisément notre âge à partir de la souche du virus de la grippe à laquelle notre système immunitaire réagit le plus fortement. Ainsi, nous nous promenons avec un dossier médical personnalisé. Mais celui-ci est codé, et nos efforts pour le décrypter ne font que commencer. Ce défi est à notre portée, et nous comptons sur les outils de la physique et des mathématiques pour le surmonter.

Ces projets ont bénéficié du soutien de l’Agence nationale de la recherche (ANR), qui finance en France la recherche sur projets (Analyse computationnelle de la réponse des répertoires immunitaires aux virus — RESP-REP ANR-19-CE45-0018 et Identifying repertoire response in wild mice — WILDTYPES ANR-24-CE45-7957). L’ANR a pour mission de soutenir et de promouvoir le développement de recherches fondamentales et finalisées dans toutes les disciplines, et de renforcer le dialogue entre science et société. Pour en savoir plus, consultez le site de l’ANR.

Aleksandra Walczak donnera une conférence intitulée «Résiste ! L’évolution au sein de nous» le samedi 26 septembre, dans le cadre de l’événement scientifique Sur les épaules des géants qui se tient du 24 au 26 septembre au Havre.

Aleksandra Walczak a reçu des financements de l’European Research Council, Agence nationale de la recherche et Foundation pour la Recherche Médicale.

Thierry Mora a reçu des financements de l’Agence nationale de la recherche, de la Commission Européenne, et de la fondation Bettencourt-Schueller.

– ref. Comment le système immunitaire constitue une empreinte unique à chaque être humain – et ce que la décrypter pourrait changer en santé – https://theconversation.com/comment-le-systeme-immunitaire-constitue-une-empreinte-unique-a-chaque-etre-humain-et-ce-que-la-decrypter-pourrait-changer-en-sante-291497