Source: The Conversation – in French – By Cristine Alves Da Costa, Pharmacienne – Directrice de recherche Inserm, responsable de l’équipe ALZPARK (Physiopathologie des maladies d’Alzheimer et de Parkinson) à l’ l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire – CNRS, Université Côte d’Azur
À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement curatif contre la maladie de Parkinson. La découverte de la fonction, longtemps passée inaperçue, d’une protéine impliquée dans la maladie permet de mieux comprendre son émergence, et pourrait ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques.
La maladie de Parkinson continue à progresser. On estime qu’elle affectera en 2050 plus de 25 millions de personnes dans le monde, contre 11,8 millions en 2021. Selon ces évaluations, la situation de la France, qui figure parmi les dix pays du monde les plus touchés, ne devrait pas s’améliorer.
Rien d’étonnant à cela : à l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement capable de guérir cette affection. Les médicaments disponibles ne peuvent que diminuer les symptômes qui frappent les patients. Pour espérer changer les choses, il est impératif de mieux comprendre les mécanismes de la maladie.
C’est ce à quoi nous travaillons avec mon équipe. Nos recherches ont permis de révéler qu’une protéine associée à la maladie – la parkine – était capable d’interagir avec l’ADN. La découverte de ce rôle permet de lever le voile sur certains mécanismes de la maladie, et pourrait conduire à l’identification de nouvelles pistes thérapeutiques.
À l’origine de la maladie, une chute de la production de dopamine
La progression de la maladie de Parkinson s’explique à la fois par le vieillissement de la population et par l’amélioration des méthodes de diagnostic. Les conséquences médicales, sociales et économiques considérables de cette pathologie en font un enjeu majeur de santé publique. À l’heure actuelle, cependant, de nombreuses zones d’ombres persistent quant ses causes.
On sait que cette affection prend racine dans une région du cerveau appelée la substance noire. C’est là que sont localisés des neurones d’un type particulier, appelés « neurones dopaminergiques ». Comme leur nom l’indique, ils sont à l’origine de la production de dopamine.
Cette molécule, qui agit à la fois comme un neurotransmetteur (un messager chimique transportant les informations entre les cellules nerveuses) et comme une hormone, joue un rôle central dans de nombreux processus. Elle est, par exemple, impliquée dans la régulation du plaisir et dans le circuit de la récompense. La dopamine est aussi très importante pour le contrôle du mouvement, ainsi que pour de nombreuses autres fonctions : la motivation, l’apprentissage, l’attention, la régulation émotionnelle, la réponse au stress et les fonctions cognitives.
Lorsque les neurones qui la produisent dégénèrent, sa production chute, ce qui est à l’origine des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson : tremblements, lenteur des mouvements, rigidité musculaire. Si ces symptômes sont bien connus, on sait moins que la maladie s’accompagne aussi de symptômes dits « non moteurs » : perte de l’odorat, constipation, dépression, difficultés cognitives…
Autant de signaux qui compliquent le diagnostic et la prise en charge des patients au fil de l’évolution de leur maladie. L’établissement précoce du diagnostic est particulièrement important, car pour freiner au maximum la dégradation des capacités des malades, il faut administrer les traitements disponibles au plus tôt. Des traitements qui sont, comme nous allons le voir, encore largement perfectibles.
Des traitements à améliorer
Les traitements disponibles à l’heure actuelle reposent principalement sur l’administration de L-DOPA, un précurseur de la dopamine (c’est-à-dire une molécule qui, après modification, pourra être transformée en dopamine). Ces médicaments permettent de soulager les symptômes, parfois de façon spectaculaire, mais ne freinent pas la progression de la maladie.
Pour aller plus loin, il est donc indispensable de comprendre ce qui se passe à l’intérieur des neurones. Pour cela, les chercheurs s’intéressent à différentes protéines. Au sein de notre équipe, nous travaillons à élucider le rôle d’un trio de molécules dont chaque membre joue un rôle central dans l’apparition et la progression de la maladie de Parkinson : la parkine, l’alpha-synucléine et la glucocérébrosidase.
Notre objectif est de clarifier la façon dont ces trois cibles prioritaires interagissent, afin d’identifier de nouvelles pistes thérapeutiques, tant pour les formes sporadiques que familiales de la pathologie. Pour comprendre comment ces trois protéines peuvent mener au développement de la maladie, il faut revenir sur le rôle qu’elles assument au sein des cellules.
Une nouvelle fonction pour la parkine
En temps normal, l’alpha-synucléine est une protéine bénéfique, puisqu’elle empêche la mort des cellules nerveuses. Cependant, lorsqu’elle est mutée, modifiée chimiquement ou insuffisamment éliminée, elle s’accumule dans les neurones, où elle forme progressivement des agrégats toxiques. Ces amas, qui perturbent le fonctionnement neuronal, sont considérés comme l’une des signatures majeures de la maladie de Parkinson.
Pourquoi et comment l’alpha-synucléine s’accumule-t-elle ? Nos travaux, qui portent sur la parkine, autre membre du trio de protéines précité, ouvrent des pistes pour répondre à cette question.
Dans les cellules nerveuses, la parkine favorise l’élimination des protéines en excès. Or, en 2009, nous avons démontré qu’elle assumait aussi une autre fonction : elle est également capable de contrôler l’expression de certains gènes dans les cellules.
Cette découverte a bouleversé le dogme établi, selon lequel cette protéine assumait une seule et unique fonction. Ce qui a d’importantes implications dans le développement de la maladie de Parkinson.
Des dérèglements en cascade
Lorsque la parkine est altérée – à cause de mutations, du vieillissement ou d’autres mécanismes – plusieurs processus cellulaires se dérèglent. C’est non seulement le cas de la régulation de la production d’alpha-synucléine, mais aussi de celle du troisième membre de notre trio de protéines : la glucocérébrosidase. Or, en temps normal, cette enzyme joue notamment un rôle essentiel dans la dégradation de l’alpha-synucléine (ainsi que d’autres composés cellulaires).
Actuellement, nous poursuivons nos travaux, avec pour objectif d’estimer la part due à la parkine dans la régulation directe et indirecte du gène de l’alpha-synucléine.
Si la parkine ne joue plus son rôle de régulatrice de l’expression des gènes, la production d’alpha-synucléine est perturbée, ce qui conduit à son agrégation (par divers mécanismes que nous n’expliciterons pas ici).
Qui plus est, l’inactivation de la parkine provoque une diminution de l’expression du gène de la glucocérébrosidase, ce qui entrave les processus de dégradation impliqués dans l’élimination des protéines. Résultat : l’alpha-synucléine sous sa forme agrégée et toxique, s’accumule dans les cellules nerveuses (résultats en cours de publication).
Vers de nouvelles pistes thérapeutiques
Nos résultats soulignent que la capacité de la parkine à contrôler des gènes qui interviennent dans la dégradation des protéines toxiques (via la régulation de la glucocérébrosidase) est cruciale.
Cette capacité est non seulement impliquée dans le développement de la maladie de Parkinson, mais aussi, probablement, dans d’autres maladies neurodégénératives associées à des dysfonctionnements de la machinerie cellulaire responsable de la dégradation des protéines, par exemple la maladie d’Alzheimer.
À terme, nous espérons parvenir à mieux comprendre les mécanismes de régulation génique de l’alpha-synucléine, ainsi que le rôle joué par la parkine dans le développement des formes génétiques (liées aux mutations du gène de cette protéine) et sporadiques de la maladie de Parkinson (les formes les plus répandues).
Ces connaissances pourraient conduire à l’identification de nouvelles pistes thérapeutiques s’attaquant aux causes de la pathologie, et non plus seulement à ses symptômes.
Le projet SynaPark (ANR-20-CE16-0008) est soutenu par l’Agence nationale de la recherche (ANR), qui finance en France la recherche sur projets. L’ANR a pour mission de soutenir et de promouvoir le développement de recherches fondamentales et finalisées dans toutes les disciplines, et de renforcer le dialogue entre science et société. Pour en savoir plus, consultez le site de l’ANR.
Cristine Alves Da Costa a reçu des financements de l’Agence nationale de la recherche dans le cadre du projet Synapark (ANR-20-CE16-0008).
– ref. Parkinson : comprendre comment les protéines toxiques s’accumulent dans les neurones – https://theconversation.com/parkinson-comprendre-comment-les-proteines-toxiques-saccumulent-dans-les-neurones-251501