Source: The Conversation – (in Spanish) – By Juan Bueren Roncero, Director Departamento Unidad de Innovación Biomédica, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT)
Estamos ante un hito histórico: el primer medicamento de terapia génica completamente diseñado a partir de investigación pública española y con aprobación acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense (FDA).
LLamado marnetegragene autotemcel, KRESLADI, por su nombre comercial, está indicado para tratar la deficiencia grave de adhesión leucocitaria tipo I (LAD-I), una enfermedad rara que afecta desde el nacimiento a niños y niñas con un sistema inmunitario incapaz de responder adecuadamente frente a las infecciones. Rocket Pharmaceuticals asumió el desarrollo de la terapia, la fabricación, el desarrollo clínico, el área regulatoria y la comercialización.
A día de hoy, y tras una única aplicación, nueve niños participantes del primer ensayo clínico con KRESLADI han superado la enfermedad.
Para las familias, el tratamiento ha supuesto un cambio radical en sus vidas, que antes giraban en torno a la dolencia, las visitas al médico y el miedo constante a las infecciones, preparándose para lo peor. Ahora, sus hijos van a la escuela, practican deporte, pueden hacer cosas tan sencillas como llevar pendientes y, simplemente, disfrutan de ser niños.
Niños que no pueden combatir infecciones
LAD-I es una inmunodeficiencia primaria. Impide que los glóbulos blancos salgan de la sangre y migren a los tejidos para combatir infecciones. Al no luchar contra ellas, se agravan hasta el punto de poder ocasionar la muerte de los niños. Aproximadamente afecta a una de cada millón de personas, con unos 300 a 350 casos a nivel mundial. La mayor incidencia se registra en países como India, Irán, Estados Unidos y Reino Unido, y en las formas graves, la mayoría de los pacientes fallece antes de los 2 años por infecciones si no reciben un trasplante de médula ósea.
Nada más nacer, los bebés afectados se enfrentan a posibles infecciones en el cordón umbilical (onfalitis), que en los casos más severos puede llegar a resultar letales. Superados los primeros meses de vida, sufren numerosos tipos de infecciones severas en la boca (periodontales), en los oídos (otitis), infecciones del tracto respiratorio (neumonías) o infecciones y úlceras de la piel y en las mucosas. No pueden llevar una vida normal, ir a la guardería o al colegio, pues es un riesgo que estas familias no se pueden permitir.
Un medicamento de una sola dosis
Hasta que apareció KRESLADI, las opciones terapéuticas eran muy limitadas. Por el momento, está disponible en Estados Unidos para pacientes con un diagnóstico genético de LAD-I confirmado, y que no tengan un hermano compatible para ser donante de médula ósea.
La administración de la terapia consiste en la infusión intravenosa de una única dosis del medicamento. Los pacientes ingresan en el hospital en dos ocasiones durante todo el proceso. Primero lo hacen unas dos semanas para la colecta de las células madre de su médula ósea, que se usarán en el laboratorio para generar el medicamento. Tras corregir el defecto en las células madre obtenidas, los niños regresan al hospital, durante algunas semanas, para recibir la infusión de las células corregidas, y permanecer vigilados.
Como apuntábamos más arriba, nueve niños pertenecientes a siete familias han recibido esta terapia durante el ensayo clínico. Según los datos disponibles, todos están vivos y han experimentado una remisión muy significativa de los síntomas: el seguimiento confirma la curación de la enfermedad. Todos serán observados durante 15 años para confirmar la eficacia y seguridad de la terapia génica.
En qué consiste la enfermedad
Para entender la enfermedad, hay que imaginarse el sistema inmunitario como un equipo de emergencia que debe desplazarse rápidamente hasta el lugar donde aparece una infección. En las personas con LAD-I, ese equipo existe, pero no puede llegar a su destino.
Los leucocitos, células fundamentales del sistema inmunitario, necesitan salir de los vasos sanguíneos para alcanzar los tejidos infectados y combatir los microorganismos que causan la enfermedad. Para hacerlo utilizan un mecanismo que depende de varias proteínas situadas en su superficie. Entre ellas se encuentra la proteína CD18, que en las personas personas con LAD-I no funciona correctamente o incluso no se produce. Como consecuencia, los leucocitos quedan atrapados en el torrente sanguíneo y no pueden acceder a los lugares donde son necesarios para combatir las infecciones.
Del laboratorio a un medicamento
Convertir un descubrimiento científico en un medicamento es un proceso largo, complejo y con elevados requisitos de seguridad y eficacia. Son necesarios años de investigación básica, estudios preclínicos, ensayos clínicos y evaluaciones regulatorias antes de que una nueva terapia pueda llegar a los pacientes.
En el caso de KRESLADI, ese recorrido comenzó hace 17 años en España, en la Unidad de Innovación Biomédica del CIEMAT, en colaboración con el CIBER de Enfermedades Raras y el Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz. Durante años, los investigadores trabajaron en el desarrollo de una estrategia de terapia génica capaz de corregir el defecto genético responsable de la enfermedad.
El trabajo de 17 años de investigación
El trabajo de investigación que desarrollamos en CIEMAT comenzó con lo que se denomina “prueba de concepto”.
En una placa de cultivo se lleva a cabo la corrección genética de células que carecen del gen responsable de producir la proteína CD18. La demostración de que somos capaces de corregir ese defecto genético, detectar la presencia de esa proteína en las células y comprobar que es capaz de cumplir su función fue solo el primer paso.
Tras la prueba de concepto in vitro, en la placa de cultivo, lo probamos en modelos de ratones con LAD-I. Estos ratones se sometieron a un proceso similar a lo que se pretendía hacer en humanos. Extraer células madre hematopoyéticas, corregir el defecto genético en el laboratorio e infundir de nuevo esas células corregidas en los ratones enfermos para confirmar que habíamos corregido los síntomas.
Estos experimentos requieren de muchísimos años de trabajo y técnicas muy complejas para confirmar la presencia y la funcionalidad de las proteínas.
Una vez confirmada la eficacia de la terapia, los esfuerzos se centran a partir de este momento en los estudios de toxicidad y seguridad, que suponen el uso tanto de modelos animales como modelos celulares y que llevan una gran cantidad de trabajo para demostrar que la estrategia elegida será segura para el paciente.
Finalmente demostramos que este proceso utilizado a pequeña escala se puede llevar a cabo a gran escala, con muchas más células y en condiciones de buenas prácticas de fabricación.
Antes de la infusión de las células corregidas, el paciente recibe un tratamiento de acondicionamiento destinado a preparar la médula ósea para recibir las nuevas células corregidas del defecto genético. Una vez implantadas, estas células pueden generar leucocitos capaces de producir la proteína CD18 y recuperar su capacidad para desplazarse hasta los focos de infección.
El procedimiento de infusión dura solo unos minutos aunque requiere la hospitalización del paciente, generalmente alrededor de un mes hasta que se confirma que las células infundidas han “anidado” correctamente y generan leucocitos libres de la enfermedad.
Los estudios clínicos que han permitido la comercialización de este medicamento de terapia génica se desarrollaron en el Hospital del Niño Jesús, y los hospitales pediátricos de la University College de Londres y el Children Hospital de Los Ángeles.
Investigación en enfermedades raras en España
Como ocurre con muchos proyectos biomédicos, el avance fue progresivo. En 2016, la tecnología fue licenciada a la compañía estadounidense Rocket Pharmaceuticals, que asumió el desarrollo clínico internacional de la terapia y posteriormente presentó la solicitud de autorización ante la FDA, que finalmente concedió.
El desarrollo de esta terapia es también un ejemplo de la capacidad de la investigación biomédica española para generar avances con impacto internacional. La colaboración entre centros de investigación, hospitales, redes científicas y empresas biotecnológicas ha permitido que un proyecto nacido en España llegue a convertirse en un medicamento autorizado para una enfermedad rara de extrema gravedad.
El reto ahora es consolidar este modelo para que más pacientes con enfermedades raras puedan beneficiarse en el futuro de terapias avanzadas desarrolladas a partir de la investigación científica.
En la redacción de este artículo ha participado Elena Almarza Director, exinvestigadora del CIEMAT, que ahora trabaja como Senior Principal Scientist, Analytical Sciences and Cell Processing Developmentes en Rocket Pharma. Ha recibido beneficios de la empresa en forma de nómina y acciones de la empresa.
Juan Bueren Roncero ha sido consultor de Rocket Pharma. Ha recibido honorarios, financiación para investigación y opciones de acciones de la empresa.
– ref. Así funciona la terapia génica española que se administra una sola vez y ha cambiado la vida de nueve niños – https://theconversation.com/asi-funciona-la-terapia-genica-espanola-que-se-administra-una-sola-vez-y-ha-cambiado-la-vida-de-nueve-ninos-278687