Source: The Conversation – France in French (2) – By Maël Bouillon, Doctorant, recherche sur les gènes de fusion, Université d’Angers
Le déclenchement de certains cancers est lié à la fusion de deux gènes donnant naissance à une protéine anormale. En ciblant spécifiquement ces gènes, il pourrait être possible de traiter spécifiquement des cancers sans avoir les effets secondaires d’une chimiothérapie « classique ».
Le cancer est une maladie complexe qui résulte d’un déséquilibre important dans le fonctionnement normal des cellules. Chaque cellule de notre organisme agit selon un « programme » inscrit dans son ADN, véritable manuel d’instructions qui contrôle la croissance, la réparation et la mort cellulaire. L’ADN est constitué de gènes comparables à des mots qui composent ce manuel. Les gènes orchestrent la production des protéines nécessaires au bon fonctionnement de la cellule.
Parfois, ce programme se dérègle. Des erreurs, appelées mutations, apparaissent dans l’ADN et modifient les lettres composant les mots du manuel d’instructions. Des instructions erronées peuvent entraîner un comportement anormal des cellules. Certaines vont se multiplier de manière incontrôlée, échapper aux signaux de mort cellulaire et même envahir les tissus voisins. C’est cette perte de contrôle, couplée à la capacité des cellules anormales à s’adapter et à contourner les défenses naturelles de l’organisme, qui peut aboutir au développement d’un cancer.
L’ADN, un code sensible aux fautes de frappe
Pour mieux comprendre comment apparaissent ces mutations à l’origine du cancer, il est utile de revenir sur la nature de l’ADN. L’ADN est constitué de quatre « lettres » (ou bases chimiques : A, T, C, G) qui s’enchaînent pour former des mots (les gènes), puis des chapitres (les chromosomes) et enfin un livre (le génome qui définit un individu). Dans la majorité des cas, l’ADN est fidèlement recopié lorsque la cellule se divise, mais il peut arriver que des erreurs surviennent : des lettres manquent, d’autres sont remplacées, ou encore des chapitres entiers sont mal rangés.
Ces accidents peuvent être dus au hasard, mais peuvent aussi être favorisés par des facteurs extérieurs comme le tabac, l’alcool, l’exposition au soleil ou certains produits chimiques. La cellule possède des capacités de réparation pour corriger les fautes de frappe, mais les mécanismes impliqués alors ne sont pas toujours efficaces. Avec le temps, les erreurs s’accumulent et peuvent favoriser le développement d’un cancer. Certaines anomalies de l’ADN entraînent l’apparition de gènes de fusion.
Qu’est-ce qu’un gène de fusion ?
Un gène de fusion résulte d’un accident dans l’organisation du génome. Imaginez deux mots du manuel d’instructions qui, au lieu d’être séparés, se retrouvent collés l’un à l’autre pour former un nouveau mot, hybride. Par exemple, prenons une phrase dans laquelle les mots « tuba » et « morale » sont coupés et accolés pour donner le mot « tumorale ». Ce mot « tumorale », qui n’existe pas normalement dans la bibliothèque génétique de la cellule, peut donner des instructions inédites et parfois nocives à cette dernière.
Le mot « tumorale » correspond à ce que l’on appelle un gène de fusion. Lorsqu’une cassure de l’ADN se produit, deux morceaux appartenant à des gènes différents peuvent se mettre bout à bout et fusionner. Le résultat est un gène hybride ou chimérique, qui code parfois pour une protéine anormale dite oncogénique, c’est-à-dire pouvant initier le développement d’une tumeur ou accélérer le processus tumoral. Cette protéine chimérique peut agir comme un véritable moteur du cancer, en favorisant la multiplication, la migration et la survie des cellules tumorales.
Quels cancers présentent ces gènes de fusion ?
Les gènes de fusion sont fréquents dans les cancers du sang, tels que les leucémies et les lymphomes, ou dans des tumeurs agressives appelées sarcomes. Ils sont aussi détectés dans certaines tumeurs du cerveau. Ils sont plus rares dans les autres types de cancer mais lorsqu’ils sont présents, ils jouent souvent un rôle majeur dans l’initiation et l’évolution de la maladie.
Ce qui distingue les gènes de fusion des autres anomalies du génome est leur singularité. Contrairement à d’autres mutations que l’on peut retrouver dans plusieurs types de cancer, un gène de fusion n’est habituellement observé que dans une maladie donnée. Certains cancers sont en effet caractérisés par la présence d’une fusion précise entre deux gènes. La détection de cette fusion peut donc aider au diagnostic du cancer.
Les gènes de fusion comme cibles thérapeutiques
Les gènes de fusion représentent des cibles thérapeutiques idéales. Comme ils sont propres au cancer (ces anomalies n’existent pas dans les cellules saines), les thérapies qui les ciblent ont plus de chances de ne tuer que les cellules tumorales et d’épargner les tissus sains (contrairement aux chimiothérapies conventionnelles qui agissent sur toutes les cellules de l’organisme). De plus, comme ces gènes ont un rôle clé dans le développement du cancer, bloquer leur action pourrait freiner considérablement, voire guérir, la maladie. Une piste innovante est actuellement explorée par notre laboratoire pour neutraliser les gènes de fusion dans le cancer : l’interférence ARN. L’interférence ARN est une approche qui consiste à empêcher spécifiquement la production d’une protéine chimérique.
Pour fabriquer une protéine, l’information génétique (le gène) contenue dans l’ADN est transformée en ARN messager. L’ARN est en conséquence l’expression dans une autre langue du message contenu dans l’ADN et sera lui-même converti dans une version finale qu’est la protéine. Cette séquence de conversion ADN vers ARN messager vers protéine peut être bloquée en interférant précisément avec l’ARN messager à l’aide de l’interférence ARN. Cette approche repose sur l’utilisation de petits fragments synthétiques d’ARN, les ARN interférents, choisis pour leur capacité à se fixer sur l’ARN messager issu du gène de fusion et de le détruire avant qu’il ne soit traduit en protéine. Cette méthode, associée à des outils de vectorisation adéquats (transport des ARN interférents jusqu’à la tumeur) est une piste prometteuse pour cibler spécifiquement les gènes de fusion et leurs ARN messagers sans affecter les gènes normaux.
Figure réalisée par les auteurs avec BioRender, CC BY
Un pas de géant vers une médecine de précision
Les études sur les gènes de fusion s’inscrivent dans un objectif de médecine de précision. Identifier les spécificités génétiques des tumeurs devrait permettre de proposer à chaque patient les traitements les plus adaptés à son cancer. Détecter un gène de fusion dans une tumeur pourrait permettre de créer de petits ARN interférents pour bloquer la production de la protéine chimérique et contrôler la maladie. De telles stratégies basées sur l’ARN interférence sont actuellement testées dans des modèles animaux et montrent des résultats encourageants dans le cancer de la prostate et le glioblastome (tumeur du cerveau).
Cette approche pourrait transformer la prise en charge des cancers porteurs de gènes de fusion. Au lieu d’administrer des chimiothérapies standards à tous les patients, l’objectif est de développer des traitements sur mesure, basés sur l’empreinte génétique unique de chaque tumeur. Les avancées en matière de séquençage (lecture) du génome offrent des perspectives inédites en médecine de précision. Décoder le manuel d’instructions des cancers aboutira certainement à des thérapies innovantes et plus efficaces.
Les auteurs ne travaillent pas, ne conseillent pas, ne possèdent pas de parts, ne reçoivent pas de fonds d’une organisation qui pourrait tirer profit de cet article, et n’ont déclaré aucune autre affiliation que leur organisme de recherche.
– ref. Les gènes de fusion, de nouveaux leviers thérapeutiques contre le cancer – https://theconversation.com/les-genes-de-fusion-de-nouveaux-leviers-therapeutiques-contre-le-cancer-267918