Source: The Conversation – in French – By David Smadja, Professeur des Universités – Praticien hospitalier, Hopital Europeen Georges Pompidou, Université Paris Cité
L’ESSENTIEL
Les causes du Covid long, un syndrome post-infectieux qui affecte des millions de personnes dans le monde, demeurent mal comprises ;
Des travaux récents suggèrent que deux mécanismes pourraient participer au Covid long : une anomalie dans la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et une inflammation de leur paroi interne ;
Cibler une molécule intervenant dans la formation des vaisseaux sanguins pourrait améliorer certains symptômes du Covid long. Un essai clinique baptisé BASECOVID est en cours de lancement pour tester cette hypothèse.
Le syndrome post-Covid-19, communément désigné sous l’expression « Covid long », est désormais officiellement reconnu comme une complication chronique de l’infection par le coronavirus SARS-CoV-2. Il est susceptible de survenir après des formes initiales de la maladie de gravité variable, y compris chez des patients ayant présenté une infection aiguë peu sévère.
Sa prévalence exacte du Covid long demeure difficile à établir, en raison de l’hétérogénéité des définitions utilisées, des populations étudiées et de l’évolution des variants viraux.
On estime cependant qu’à l’heure actuelle, plusieurs millions de personnes dans le monde présentent des symptômes persistants ayant un impact significatif sur leur qualité de vie, leur activité professionnelle et leur autonomie.
Pour mieux prendre en charge ces patients, médecins et scientifiques travaillent à élucider les causes du Covid long. Parmi les hypothèses formulées à l’heure actuelle, l’hypothèse vasculaire figure en bonne place pour expliquer certains symptômes. Explications.
Qu’est-ce que le Covid long ?
Selon la définition proposée par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS), ce syndrome correspond à la persistance, à la récidive ou à l’apparition de symptômes, généralement trois mois après l’infection initiale, durant au moins deux mois, sans qu’un autre diagnostic puisse expliquer le tableau clinique.
L’expression clinique du Covid long est particulièrement polymorphe. Plus de deux cents manifestations ont été décrites, ce qui suggère que l’atteinte touche potentiellement de multiples organes (on parle d’atteinte « multisystémique »).
Les symptômes les plus fréquemment rapportés sont : une fatigue profonde, une intolérance à l’effort, une dyspnée, des douleurs thoraciques, des palpitations, des troubles neurocognitifs (« brain fog », ou « brouillard cérébral », en français), des dysfonctionnements du système nerveux autonome (le système nerveux qui contrôle les fonctions involontaires du corps, comme la respiration, la digestion…), des douleurs musculaires (myalgies), des douleurs articulaires (arthralgies), des troubles du sommeil, des symptômes digestifs ainsi que des manifestations anxiodépressives.
À ce jour, aucun traitement spécifique n’a démontré une efficacité suffisante pour modifier l’évolution du syndrome. La prise en charge repose principalement sur une approche multidisciplinaire individualisée associant évaluation clinique globale, traitement symptomatique, rééducation adaptée, accompagnement psychologique et coordination des différents professionnels de santé.
Les recommandations internationales insistent sur la nécessité d’un suivi précoce et personnalisé afin de limiter les conséquences fonctionnelles, sociales et professionnelles de cette affection devenue un enjeu majeur de santé publique.
Des causes encore à élucider
Les études épidémiologiques ont identifié plusieurs facteurs associés à un risque accru de développer un Covid long. Parmi ceux-ci on peut notamment citer le fait d’être de sexe féminin, l’âge avancé, l’obésité, le tabagisme, la préexistence de comorbidités (hypertension artérielle, dyslipidémies – anomalies du cholestérol et des triglycérides –, maladies cardiovasculaires ou diabète de type 2), ainsi que la sévérité de l’épisode infectieux initial.
Sur ce dernier point, il faut cependant souligner que le Covid long peut également toucher des sujets jeunes et auparavant en bonne santé.
Les mécanismes responsables du Covid long demeurent incomplètement élucidés, notamment parce que cette affection est probablement multifactorielle.
Pour mieux les cerner, plusieurs hypothèses non exclusives sont actuellement explorées. Parmi celles-ci, on peut citer la persistance, dans le corps des patients, du virus lui-même ou d’antigènes (les antigènes sont des fragments de molécules capables de déclencher une réponse immunitaire – en l’occurrence des fragments de molécules virales), ou encore une dérégulation chronique du système immunitaire.
Au sein de notre équipe, nous avons choisi d’explorer l’hypothèse d’une dysfonction persistante des vaisseaux sanguins, dans la continuité de nos travaux menés pendant la phase aiguë de la Covid-19. À cette époque, nous avions démontré que l’infection par le SARS-CoV-2 provoquait des altérations des vaisseaux sanguins (altérations que nous avions caractérisées de manière approfondie).
Deux mécanismes impliquant les vaisseaux sanguins
Nos précédents travaux ont mené à l’identification de deux mécanismes distincts de dysfonctionnements vasculaires susceptibles de contribuer à la sévérité de la phase aiguë du Covid-19.
Le premier de ces mécanismes correspond à une « activation » de l’endothélium vasculaire, la couche de cellules qui tapisse l’intérieur de tous les vaisseaux sanguins. En d’autres termes, ces cellules passent d’un état quiescent (« au repos »), antithrombotique et anti-inflammatoire, à un état pro-inflammatoire et procoagulant. On parle alors d’« endothéliopathie inflammatoire ».
Ce dysfonctionnement endothélial, qui favorise l’inflammation, pourrait participer à l’obstruction de la microcirculation pulmonaire, à la formation de microthromboses (autrement dit, de micro-caillots) et, plus largement, aux complications thromboemboliques (formation de caillots pouvant bloquer les vaisseaux) observées chez les patients atteints de formes sévères de Covid-19.
Nous avons également démontré que l’administration de corticostéroïdes – le traitement de référence des formes sévères de Covid-19 (celles qui nécessitent une oxygénothérapie) – atténue significativement les marqueurs de cette activation endothéliale, ainsi que l’état procoagulant des cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins.
Le second mécanisme susceptible de contribuer à la sévérité de la phase aiguë du Covid-19 que nous avons identifié correspond à une formation de nouveaux vaisseaux sanguins (aussi appelée « angiogenèse ») pathologique. Au niveau pulmonaire, cela se traduit par la formation de réseaux de vaisseaux anormaux. Cette réponse vasculaire s’accompagne d’une augmentation, dans le sang, de la concentration de plusieurs messagers chimiques qui favorisent la prolifération et le remodelage vasculaires.
Mais quel est le rapport entre ces observations, qui concernent les formes aiguës de la maladie, et le Covid long ?
Forts de ces résultats, nous avons cherché à déterminer si ces deux signatures vasculaires persistaient au-delà de la phase aiguë, en étudiant la situation des premiers patients atteints de Covid long pris en charge à l’Hôpital européen Georges-Pompidou (HEGP).
Des problèmes vasculaires chez les patients Covid long
Dans un premier temps, nous avons cherché à déterminer si les molécules témoignant de l’endothéliopathie inflammatoire et de l’angiogenèse pathologique (on parle de « biomarqueurs » de ces deux affections) persistaient dans le sang des patients atteints de Covid long.
La réponse s’étant avérée positive, nous avons, dans un second temps, cherché à déterminer la contribution potentielle de ces deux dysfonctionnements aux symptômes prolongés subis par les patients.
Les résultats de ces premiers travaux, publiés en 2023, ont mis en évidence une corrélation entre les biomarqueurs circulants de l’angiogenèse et la sévérité des anomalies de la fonction pulmonaire chez des patients présentant un Covid long.
À notre connaissance, il s’agit de la première étude ayant évalué de manière exhaustive les biomarqueurs de la dysfonction endothéliale, tout en les confrontant à des explorations de la fonction respiratoire, dans le contexte des séquelles post-aiguës de l’infection par le SARS-CoV-2.
Nos résultats suggèrent qu’une activation prolongée des voies proangiogéniques pourrait contribuer à la persistance des séquelles respiratoires observées après l’infection par le SARS-CoV-2.
Parmi les biomarqueurs analysés, une protéine appelée facteur de croissance de l’endothélium vasculaire A (VEGF-A) s’est avérée être le meilleur prédicteur d’une diminution de la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone, ainsi que de la présence d’anomalies au scanner thoracique.
Ces observations nous ont conduits à formuler l’hypothèse qu’une inhibition ciblée de la voie du VEGF-A pourrait représenter une stratégie thérapeutique innovante pour améliorer les symptômes respiratoires du Covid long.
Cette hypothèse a conduit au développement de l’essai clinique BASECOVID, en cours d’inclusion à l’Hôpital européen Georges-Pompidou (HEGP).
Son objectif est d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’une approche thérapeutique ciblant le VEGF-A.
La fatigue chronique, résultat d’une souffrance vasculaire persistante ?
Dans un second travail, publié en 2025, nous avons montré que les cellules endothéliales circulantes étaient significativement plus élevées dans le sang de patients atteints de Covid long présentant une fatigue chronique.
Les cellules endothéliales circulantes sont des biomarqueurs reconnus de l’atteinte de la paroi interne des vaisseaux sanguins. Il s’agit de cellules qui se détachent de la paroi des vaisseaux sanguins, en réponse à une agression ou à une dysfonction vasculaire. Leur augmentation traduit ainsi une souffrance persistante de l’endothélium vasculaire.
La fatigue chronique, plus qu’une simple fatigue
Cliniquement, la fatigue chronique observée dans le Covid long dépasse largement la simple sensation de fatigue. Il s’agit d’un épuisement physique et mental persistant, souvent aggravé après un effort, même minime (on parle de « malaise post-effort »), qui limite fortement les activités quotidiennes et n’est pas amélioré par le repos.
Ces résultats apportent un nouvel éclairage sur la physiopathologie du Covid long. Ils suggèrent que certains symptômes, en particulier la fatigue chronique, pourraient être associés à une forme spécifique de dysfonction vasculaire. Celle-ci serait distincte des mécanismes angiogéniques que nous avions précédemment identifiés.
Pas « un » Covid long, mais « des » Covids longs ?
Pris ensemble, ces travaux renforcent l’idée que le Covid long ne constitue pas une entité homogène. Ce syndrome regroupe probablement plusieurs phénotypes biologiques et cliniques reposant sur des mécanismes vasculaires différents.
En d’autres termes, il n’existerait donc vraisemblablement pas « un » Covid long, mais « des » Covids longs, chacune pouvant relever de processus spécifiques, et en particulier de maladies vasculaires différentes.
Les raisons expliquant cette diversité sont encore mal comprises. Il est probable que plusieurs facteurs interviennent simultanément : des prédispositions génétiques individuelles, l’âge, le sexe, les comorbidités cardiovasculaires ou métaboliques, le statut immunitaire, la sévérité de l’infection initiale, ou encore des facteurs environnementaux et liés au mode de vie.
Il est également possible que, selon les patients considérés, différents mécanismes biologiques prédominent (persistance virale, dérégulation immunitaire, dysfonction vasculaire ou neurologique), expliquant ainsi l’existence de plusieurs phénotypes de Covid long.
Des implications qui s’étendent au-delà du Covid
On sait que certaines personnes développent aussi des syndromes post-infectieux dans le contexte d’autres infections virales, notamment celles dues au virus d’Epstein-Barr (responsable de la mononucléose infectieuse), à certains virus grippaux, au virus Ebola, au SARS-CoV-1 (responsable du syndrome respiratoire aigu sévère) ou encore au virus de la dengue.
Plusieurs de ces syndromes partageant des symptômes similaires (fatigue chronique, intolérance à l’effort ou troubles cognitifs), il serait intéressant, dans les années à venir, de déterminer si l’une ou l’autre des altérations endothéliales pourraient constituer un mécanisme commun à plusieurs de ces syndromes post-viraux.
En attendant d’en savoir plus, dans le contexte du Covid long, nos découvertes ouvrent la voie à une médecine plus personnalisée, fondée sur l’identification de biomarqueurs permettant de mieux caractériser les patients, de comprendre l’origine de leurs symptômes et, à terme, de proposer des traitements ciblés adaptés à chaque profil biologique.
David Smadja est Responsable de la commission santé du Think Tank Le laboratoire de la République. L’équipe de recherche dirigée par le Professeur David Smadja a reçu des financements de l’ANR, de l’ANRS MIE, de la fondation air liquide et du consortium EU-Response pour travailler sur les thématiques de COVID-19 et de COVID Long.
– ref. Covid long : et si ce n’était pas une seule maladie, mais plusieurs ? – https://theconversation.com/covid-long-et-si-ce-netait-pas-une-seule-maladie-mais-plusieurs-213578
