Source: The Conversation – (in Spanish) – By Juan Ramón Martínez Morales, Profesor de Investigación del CSIC. Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CSIC/UPO/JA), Universidad Pablo de Olavide
La sensación de que todo está interconectado nos sobrevuela a diario. Desde lo más insignificante y subjetivo hasta lo trascendente y colectivo, todo parece unido por hilos de interdependencia casi siempre invisibles. Como en el cuento de los hermanos Grimm, el rastro de miguitas de pan que conecta un punto con el siguiente es devorado por los pájaros de lo cotidiano y tragado por el tiempo en este mundo convulso. Así, como Hansel y Gretel en el bosque, extraviamos el rastro y quedamos, la mayoría de las veces, abandonados a nuestro destino.
Sin embargo, muy de vez en cuando, el sitio adecuado y el momento justo coinciden, brindándonos el raro privilegio de ser testigos, a menudo involuntarios, del pequeño milagro que desvela ese rastro de migas. Así me ocurrió hace unas semanas en un auditorio de la Universidad de Potsdam, Alemania. Pero, para contar esta historia con orden, tenemos que retroceder casi 50 años.
El origen: buscando mutantes en Heidelberg
A finales de los años 70, dos jóvenes científicos, Christiane Nüsslein-Volhard y Erik Wieschaus, comparten un pequeño laboratorio en el recientemente fundado Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL), en las colinas que rodean Heidelberg. El lugar se esconde en mitad de una densa arboleda. Lo conozco bien: allí pasé seis años formativos, haciendo ciencia en el departamento de Biología de Desarrollo.
En ese mismo entorno, entre 1978 y 1981, Christiane y Erik llevaron a cabo un escrutinio genético usando como modelo la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) que transformaría radicalmente nuestra comprensión del desarrollo embrionario. Los científicos identificaron 120 genes esenciales para la formación de los ejes principales del embrión de esta mosca. Su estudio, cuyas conclusiones centrales se publicaron en Nature en 1980, tendría repercusiones mucho más allá del campo del desarrollo y culminaría en un Premio Nobel en 1995.
Tras la publicación inicial, y una vez establecidos sus laboratorios independientes, la descripción de los mutantes continuó con un reguero de pequeñas publicaciones, como ondas en un estanque. En una de ellas, se describe por primera vez y someramente una mutación a la que denominaron crumbs (“migas” en inglés), cuyo nombre deriva de la apariencia fragmentada de la cutícula embrionaria de las larvas mutantes. El aislamiento y caracterización del gen mutado tendría que esperar seis años más.
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El aislamiento de una proteína de polaridad celular
Los avances en biología molecular y la determinación de otra bióloga del desarrollo, Elisabeth Knust hicieron posible el aislamiento del gen mutado en crumbs en 1990.
Tres décadas más tarde, el pasado 12 de marzo, en reconocimiento a su brillante trayectoria, la científica recibió el premio “Klaus Sander” en el auditorio de Potsdam, donde se celebraba el congreso conjunto de las sociedades de biología del desarrollo de Alemania, Países Bajos y España al que asistí.
La bióloga, ya jubilada, desgranó en un emotivo discurso toda una vida de descubrimientos ante un publico atento compuesto por varias generaciones de biólogos del desarrollo. En su conferencia, dedicó un capítulo muy especial a relatar cómo su equipo llevó a cabo, con cierta serendipia, el aislamiento del gen crumbs y a descubrir su papel clave para garantizar la integridad de este tipo de tejidos, los epitelios, esenciales para la organización de la mayoría de los órganos del cuerpo.
Aunque se conocía desde hacía décadas que las células epiteliales presentaban regiones apicales y basales muy diferenciadas a nivel estructural y funcional (estaban polarizadas), a principios de los noventa había pocas evidencias sobre cómo se regulaba esta arquitectura celular a nivel molecular. Este estudio fue pionero al identificar la proteína Crumbs como reguladora de la polaridad, conectando control genético, arquitectura celular y desarrollo embrionario.
De la mosca al humano
La tercera pieza de este rompecabezas la desveló la propia Eli Knust, en Potsdam, al mencionar a un colaborador neerlandés de la Universidad de Radboud, Frans Cremers, experto en genética humana.
En ese momento, soy testigo de una maravillosa coincidencia. Tan sólo unos meses antes, el 12 de septiembre de 2025, había tenido la enorme suerte de asistir en la ciudad de Nimega (Paises Bajos) al simposio de despedida que dio Frans antes de jubilarse. Se celebraban 40 años de dedicación al estudio de las enfermedades hereditarias de la retina, aquellas que causan ceguera progresiva. El impacto del trabajo de Frans, con más de 30 genes identificados, puede dimensionarse a través de las palabras de profundo agradecimiento de los pacientes presentes en el acto. La conexión entre ambos discursos, entre dos vidas dedicadas a la ciencia, es precisamente nuestro gen Crumbs.
En 1999, el equipo de Frans identificó mutaciones en CRB1, el equivalente en humanos de Crumbs, en familias afectadas por una forma severa de retinitis pigmentosa. El trabajo fue clave no sólo para la carrera del científico, sino para comprender los mecanismos que conducen a las distrofias hereditarias de retina. Hasta entonces, las pocas mutaciones identificadas afectaban sobre todo a genes implicados en la fototransducción, el proceso biológico mediante el cual los fotorreceptores de la retina (conos y bastones) convierten la energía lumínica en señales eléctricas. CRB1, en cambio, apuntaba a defectos estructurales en la arquitectura de los fotorreceptores.
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La voz de los pacientes
La última pieza del puzzle flotaba en mi mente mientras escuchaba a Eli Knust el pasado marzo en el auditorio de Potsdam. Entonces pensé en Miguel Ruiz, el presidente de la Asociación de pacientes afectados de mutaciones precisamente en CRB1, fundada en 2019, y en el impacto recíproco entre la investigación científica y su divulgación a la sociedad.
Miguel viene de una familia de afectados por una mutación en CRB1 que el mismo porta en su genoma. Quizás por esto, su compromiso y dedicación como portavoz de los pacientes trasciende fronteras. Es un divulgador incansable de los avances genéticos y las nuevas terapias, no sólo en distrofias hereditarias de la retina, sino en el conjunto de las enfermedades raras. Miguel es una inspiración para los científicos en activo, un recordatorio de que nuestro trabajo impacta en la vida de las personas.
El camino que conecta la curiosidad de Christiane Nüsslein-Volhard con la tenacidad de Miguel Ruiz es largo y difícil de rastrear. Es, sin embargo, un relato muy elocuente de como las preguntas aparentemente básicas –por ejemplo, ¿cómo se forma un embrión?– acaban por impactar en nuestra vida cotidiana y ayudan a entender, por ejemplo, por qué perdemos la vista.
Cada pista acerca de cómo el gen CRB1 y sus homólogos contribuyen a la progresión de la enfermedad es un nuevo rastro de migas de pan. Ojalá que esta vez no las devoren los pájaros, como en el cuento, y podamos la completar con éxito esta aventura que comenzó hace ya medio siglo, observando con asombro las larvas de una humilde mosca.
Juan Ramón Martínez Morales recibe fondos de la UE, a través del proyecto ProgRet: European Training Program to Understand, Diagnose and Treat Autosomal Dominant Retinal Diseases. H2020-MSCA-ITN-2022 (ID:101120562).
Los objetivos de este proyecto se relacionan indirectamente con el presente artículo de divulgación.
– ref. ‘Crumbs’: un rastro de migas que conecta una mutación en los genes de una mosca con las enfermedades de la retina – https://theconversation.com/crumbs-un-rastro-de-migas-que-conecta-una-mutacion-en-los-genes-de-una-mosca-con-las-enfermedades-de-la-retina-281208