Source: The Conversation – (in Spanish) – By Lluís Montoliu, Investigador científico del CSIC, Centro Nacional de Biotecnología (CNB – CSIC)
Hace poco más de un año, unos investigadores japoneses propusieron el uso de las herramientas CRISPR-Cas9 de edición genética para eliminar la copia extra del cromosoma 21 que identifica a las personas con síndrome de Down, las cuales tienen tres copias en lugar de las dos que deberían tener. Sugerían cortar en más de 50 sitios específicos de una de esas tres copias en células derivadas de personas con el síndrome, para así resolver experimentalmente la trisomía que define esta condición genética. El cromosoma troceado en más de 50 fragmentos sería incapaz de restaurarse y acabaría desapareciendo.
Aquella propuesta terapéutica, evaluada solamente en ciertos tipos de células cultivadas en laboratorio –células inducibles pluripotentes (iPS) y fibroblastos derivados de personas con síndrome de Down–, no estaba exenta de riesgos. Entre otros motivos porque esas “tijeras” CRISPR-Cas9 podían también realizar cortes en otros cromosomas accidentalmente, con consecuencias imprevisibles.
Por otro lado, la propuesta planteaba focalizarse en células de un tejido u órgano determinado, como el cerebro, para promover la desaparición del cromosoma 21 extra en algún grupo de neuronas. En el supuesto de que todo funcionara bien y se pudiera aplicar el tratamiento, eso podría detener, en parte, el deterioro cognitivo asociado al síndrome de Down.
¡Silencio, cromosomas!
Ahora, otros investigadores, estadounidenses esta vez, han puesto sobre la mesa otra nueva posible terapia para personas con el síndrome de Down que pretende usar las herramientas CRISPR de otra manera. No para cortar un cromosoma 21, sino para silenciarlo.
La nueva propuesta es elegante e innovadora. Utiliza el gen XIST, que es uno de los encargados de promover la inactivación de uno de los dos cromosomas X (al azar) en las hembras de mamífero y en las personas de sexo femenino (XX). Esta inactivación se produce de forma natural durante el desarrollo embrionario. Pero ¿y si lo usamos para inactivar, de manera dirigida, una de las copias extras del cromosoma 21 que provoca el síndrome de Down –la trisomía, total o parcial, del cromosoma 21–?
El resultado seguiría siendo una célula trisómica con tres copias del cromosoma 21; no habría “cortes”. Pero una de esas copias estaría totalmente silenciada. De esta manera, la célula se comportaría funcionalmente como diploide, es decir, utilizaría solo las dos copias del cromosoma 21 que tenemos la mayoría de las personas.
El gen XIST
Conseguir que el gen XIST se inserte en una (y solo una) de las tres copias del cromosoma 21, dejando intactos las otros dos, no es en absoluto sencillo. La persona con síndrome de Down tiene dos copias de un progenitor y una tercera del otro. E, idealmente, deberían quedar activas una de cada progenitor exclusivamente.
Para ello, los investigadores han combinado una serie de modificaciones tecnológicas, en las que también participan las herramientas CRISPR, encaminadas a lograr la inserción del gen XIST en el cromosoma 21.
Pero ojo porque la expresión de este gen, que promueve la inactivación del cromosoma en el que reside, debe ser cuidadosamente regulada. Porque si se expresa de forma excesiva puede ser problemático y tóxico. Para ello, los investigadores insertaron este gen de forma inducible, es decir, con capacidad de ser activado a voluntad, usando un sistema de control de la expresión bien conocido por los biólogos moleculares. Con ello consiguieron “encender” el gen XIST y activar voluntariamente su expresión en células en cultivo derivadas de una persona con síndrome de Down.
Lejos de una terapia para tratar a personas con síndrome de Down
La estrategia, así contada, todavía está lejos de convertirse en algún tipo de terapia experimental para tratar a personas con síndrome de Down, en las que todas sus células son trisómicas.
Para empezar, los investigadores han visto que hay diferencias a la hora de trasladar este experimento a distintas células: no todas se modifican con la misma eficacia. También hay que tener en cuenta los efectos secundarios derivados del uso de CRISPR-Cas9, que puede acabar promoviendo cortes y/o la integración del gen XIST en otros cromosomas. Además, la estrategia actual usa muchos reactivos (muchas moléculas diferentes), lo cual complica su aplicación. Habría que simplificarla si queremos insertar el gen XIST en una cantidad significativa de células.
En estos momentos resulta impensable trasladar todos estos múltiples elementos de forma eficiente a todas o a la mayoría de células de una persona con síndrome de Down. Los vectores virales habituales no permiten introducir fácilmente tantas secuencias de ADN. Habría que acudir a estrategias que no impliquen a virus –por ejemplo, a nanopartículas lipídicas como las que se usaron en la vacuna contra la covid-19– para acarrear tantas construcciones génicas como son necesarias.
Ojalá podamos transformar esta idea interesante e innovadora, probada de momento solo en algunas células en el laboratorio, en una futura terapia que resulte segura y eficaz.
Una versión de este artículo fue publicada originalmente en el blog GenÉtica.
Los contenidos de esta publicación y las opiniones expresadas son exclusivamente las del autor y este documento no debe considerar que representa una posición oficial del CSIC ni compromete al CSIC en ninguna responsabilidad de cualquier tipo.
– ref. Proponen una nueva terapia para el síndrome de Down: ¿funcionará? – https://theconversation.com/proponen-una-nueva-terapia-para-el-sindrome-de-down-funcionara-280921