Source: The Conversation – (in Spanish) – By Lluís Montoliu, Investigador científico del CSIC, Centro Nacional de Biotecnología (CNB – CSIC)
Reducir la ausencia de masculinidad a que alguien de negativo en un test PCR del gen SRY, como ha propuesto recientemente el Comité Olímpico Internacional (COI), es simplificar demasiado.
Para entenderlo bastan unas nociones de genética. Los mamíferos tenemos un par de cromosomas sexuales que son distintos en individuos del sexo femenino (generalmente XX) e individuos del sexo masculino (generalmente XY). Desde hace muchos años se sabía que la presencia del cromosoma Y determinaba la aparición de características sexuales masculinas, mientras que su ausencia se correspondía con la aparición de características sexuales femeninas. Pero no fue hasta 1990 cuando se descubrió que un gen dentro del cromosoma Y era suficiente y necesario para activar el programa de desarrollo sexual masculino.
Este gen recibió el nombre de SRY (del ingles sex-determination region Y). El descubrimiento fue producto de la colaboración entre los laboratorios de Peter Goodfellow y Robert Lovell-Badge, ambos ubicados en Londres. Poco después se comprobó, en ratones, que el gen Sry solamente se expresaba durante el desarrollo de los testículos, confirmando su papel en el establecimiento del sexo masculino.
El gen Sry –en minúsculas por ser de ratón– codifica una proteína del mismo nombre que promueve la expresión de otros genes, como por ejemplo el gen Sox9. La prueba definitiva de esto se obtuvo en 1991 con un experimento histórico con ratones transgénicos. Al añadir el gen Sry a embriones hembra –con cromosomas XX– se desarrollaron como machos, con caracteres sexuales típicos del sexo masculino, a pesar de tener dos cromosomas X. ¿Por qué? Solo por la adición del gen Sry.
Por si fuera poco, se comprobó que los ratones macho XY con el gen Sry mutado se desarrollan sexualmente como hembras, dado que les falta precisamente la función del gen Sry, a pesar de tener el resto del cromosoma Y. Por lo tanto, el gen Sry es determinante para que se desarrollen los caracteres sexuales masculinos.
En origen, todos somos embriones indiferenciados
Lo que ocurre en el desarrollo de los embriones de mamíferos es lo siguiente. Inicialmente todos comparten un programa indiferenciado que produce un esbozo de gónada. Si está presente el gen SRY, entonces se activa la diferenciación de esa gónada hacia testículos y aparecen los caracteres sexuales masculinos. En ausencia del gen SRY, la gónada continua su diferenciación hacia ovarios, y aparecen los caracteres sexuales femeninos. Dicho de otro modo, el programa embrionario de desarrollo por defecto “produce” ovarios, hembras; y solamente la presencia de una copia funcional del gen SRY (habitualmente ubicado en el cromosoma Y) permite activar la diferenciación hacia individuos masculinos, machos en animales.
La cosa se complica si tenemos en cuenta que puede haber individuos con cromosomas XY (cromosómicamente de sexo masculino) que carezcan o tengan alterado el gen SRY, por que está delecionado o mutado. En ese caso, se desarrollarán como individuos de sexo femenino siendo positivos al gen SRY (detectable por PCR). ¿Por qué? Porque el gen aunque está presente no es funcional.
Por otro lado, y aunque el gen SRY es el gran maestro que dispara una cascada de acontecimientos durante el desarrollo embrionario que conducen a que esa gónada inicial no diferenciada se convierta en un testículo, después de él actúan muchos otros genes. Esos genes necesitan activarse secuencialmente para que el desarrollo de los testículos y las características sexuales masculinas se complete con normalidad, como por ejemplo: SOX9, FGF9, TCF21, NTF3, CBLN4 y ER71. Si alguno de estos genes está mutado o alterado y no puede realizar su función con normalidad, de nada servirá tener un gen SRY funcional. El programa de desarrollo embrionario masculino no se podrá completar con normalidad y el individuo desarrollará características sexuales femeninas. Será positivo al gen SRY, tendrá la configuración cromosómica XY, pero carecerá de características sexuales masculinas y se comportará como un individuo de sexo femenino.
¿Masculino o femenino? No basta con detectar el gen SRY para saberlo
De todo lo anterior se deduce que un simple test de PCR que detecte la presencia del gen SRY no siempre garantizará que estemos ante una persona con caracteres sexuales masculinos. Puede dar positivo al test PCR al detectar la presencia del gen SRY, pero puede estar este mutado. O estar intacto y tener algún gen posterior alterado. En estos casos, la presencia del gen SRY no se asociaría a masculinidad.
Existen personas XY, de sexo cromosómico masculino, pero de características sexuales femeninas por tener mutado o alterado el gen SRY. Es lo que se denomina síndrome de Swyer.
También hay quienes teniendo el gen SRY intacto, sufren alteraciones en alguno de los genes posteriores. Por ejemplo, en el sindrome de insensibilidad a los andrógenos.
Estas personas XY pero de sexo femenino aparecen en la población con una frecuencia de aproximadamente 6.4 por cada 100 000 (una de cada 15 000) nacimientos de individuos de sexo femenino. Son disfunciones de bajísima prevalencia, condiciones genéticas raras, que encajan dentro de la definición de enfermedad rara –toda aquella enfermedad que afecte a menos de 1 de cada 2 000 personas nacidas-.
Otro gen maestro: WT1-KTS
En biología las cosas siempre son un poco más complicadas de lo que parece a simple vista. Y en las características sexuales hay una vuelta de tuerca más: un gen maestro para la producción de ovarios.
En una revisión del laboratorio de Marie-Christine Chaboissier, de la Université Côte d’Azur en Francia, concluyeron que el gen Wt1-KTS (que también existe en humanos) empuja a una gónada indeterminada a producir ovarios. Y que esta trayectoria también cuenta con numerosos genes adicionales que contribuyen a completar correctamente el desarrollo de los ovarios. Por lo tanto, también podrían existir individuos XX (es decir, cromosómicamente femeninos) que tengan alguno de los genes directores hacia ovarios mutados o alterados y permitan la activación del programa de desarrollo masculino, incluso en ausencia del gen Sry, dado que las dos vías se repelen e inactivan mutuamente.
Es más, estímulos externos como la mayor o menor proporción de hierro pueden influir en si un embrión de mamífero con el gen SRY se desarrolla como macho o como hembra.
Definitivamente, necesitamos mucho más que detectar un único gen para identificar el sexo, masculino o femenino, de un individuo.
Una versión inicial de este artículo fue publicada originalmente en el blog GenÉtica.
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– ref. Sobre el gen SRY y el sexo masculino – https://theconversation.com/sobre-el-gen-sry-y-el-sexo-masculino-279538