Source: The Conversation – (in Spanish) – By Pascual Sanz, Chair professor, Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV – CSIC)
Algunas veces ocurre que durante la infancia, o en la adolescencia temprana, se produce una inesperada crisis epiléptica en un paciente previamente asintomático. Después vienen más crisis, que se van haciendo cada vez más frecuentes. Es más, los pacientes pronto se vuelven resistentes al efecto de fármacos antiepilépticos tradicionales. Y todo por una enfermedad rara llamada enfermedad de Lafora que, como describió en 1911 el neurólogo español Gonzalo Rodríguez Lafora, se caracteriza por la acumulación de formas aberrantes de glucógeno en el cerebro de los pacientes. Como fiel discípulo de Santiago Ramón y Cajal, Lafora dibujó estos acúmulos de glucógeno en el interior de las neuronas, que él llamó cuerpos amiloides.
La enfermedad continúa con la aparición progresiva de espasmos musculares constantes, demencia y pérdida de capacidad auditiva y visual. Finalmente, el paciente fallece como consecuencia de crisis epilépticas prolongadas.
Rara entre las raras
Con una prevalencia de menos de 4 pacientes por cada millón de habitantes [https://genotipia.com/revista_gm/revision-enfermedad-de-lafora/], la enfermedad de Lafora forma parte del grupo de enfermedades ultrarraras. Rara entre las raras. De hecho, a día de hoy en España se conocen solo entre 8 y 10 pacientes, según el Centro de Referencia para esta patología,situado en el Hospital Fundación Jiménez Díaz de Madrid.
La enfermedad tiene un origen genético, con una herencia autosómica recesiva, lo que quiere decir que los pacientes afectados son hijos e hijas de portadores asintomáticos de la enfermedad.
Tuvieron que pasar 80 años desde el descubrimiento de Lafora para que, en 1998, se conociera el primer gen cuyas mutaciones estaban asociadas a la enfermedad. En la Universidad de California en Los Ángeles, en Estados Unidos, un equipo de investigadores identificó mutaciones en el gen EPM2 como responsables de la enfermedad [https://genotipia.com/revista_gm/revision-enfermedad-de-lafora/]. Posteriormente, este gen se denominó EPM2A, al descubrirse un segundo gen cuyas mutaciones también estaban asociadas con la patología, el EPM2B o NHLRC1.
Los productos de ambos genes son dos proteínas llamadas laforina y malina, respectivamente. Juntas forman una especie de tándem, un complejo funcional, que regula la síntesis de glucógeno. En el cerebro, este azúcar, además de almacenar energía, tiene propiedades esenciales para el funcionamiento de las neuronas y otras células cerebrales.
Para cumplir su función, el glucógeno necesita estar en una forma soluble. Pero si el complejo laforina/malina falla, como sucede en la enfermedad de Lafora, se acumula una forma aberrante de glucógeno que no se disuelve y que altera la funcionalidad de las neuronas, los astrocitos y la microglia. Las consecuencias son terribles si tenemos en cuenta que los astrocitos y las células de la microglía cumplen un papel regulador esencial para que las neuronas hagan su trabajo. Si se trastocan se inicia, además, un proceso neuroinflamatorio muy típico de la enfermedad.
Dependiendo del efecto de las mutaciones en los genes EPM2A y EPM2B sobre la actividad del tándem laforina/malina, la presentación clínica puede variar desde un cuadro muy grave y de evolución rápida, a cuadros con aparición tardía y evolución más lenta de la enfermedad.
Un ensayo clínico con 10 pacientes
¿Cuál es la solución? Dado que lo que distingue a la enfermedad es la acumulación de un glucógeno aberrante, se han propuesto diferentes estrategias dirigidas a frenar su producción. Por una parte, se han desarrollado diferentes aproximaciones con el fin de reducir la actividad de la proteína que sintetiza el glucógeno, como es el uso de oligonucleótidos antisentido (ASO). Los ASO son compuestos que reducen la expresión genética y, como consecuencia, la producción de la proteína que codifica [https://genotipia.com/revista_gm/revision-enfermedad-de-lafora/].
En estos momentos hay un ensayo clínico en marcha en el Hospital UT Southwestern de Dallas, en Estados Unidos, en el que participan 10 pacientes con enfermedad de Lafora a los que se les administra dosis crecientes de ASO mediante punción lumbar. La asociación americana para la enfermedad de Lafora, Chelsea’s Hope, ha sido capaz de recaudar el dinero suficiente para que este estudio esté en funcionamiento.
Otra aproximación interesante consiste en la utilización de fármacos de reposicionamiento, es decir, fármacos que actualmente usamos para al tratamiento de otras enfermedades. En concreto, la Agencia Europea de Medicamento aprobó [https://european-union.europa.eu/institutions-law-budget/institutions-and-bodies/search-all-eu-institutions-and-bodies/european-medicines-agency-ema_es)] la designación de medicamento huérfano –fármaco desarrollado específicamente para diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades raras, graves o crónicas que afectan a un número muy reducido de personas–de la metformina, un antidiabético de uso oral, para el tratamiento de la enfermedad de Lafora. Resultados recientes [https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1878747923001186] indican que la administración de metformina en pacientes Lafora ralentiza la progresión de la enfermedad.
La convergencia de estas diferentes aproximaciones terapéuticas podrían dar fruto y permitir que, más pronto que tarde, la enfermedad de Lafora tenga un tratamiento eficaz.
Pascual Sanz recibe fondos de la Agencia Estatal de Investigación (AEI).
– ref. El lado oscuro del glucógeno: lo que revela la enfermedad de Lafora – https://theconversation.com/el-lado-oscuro-del-glucogeno-lo-que-revela-la-enfermedad-de-lafora-277167