Source: The Conversation – (in Spanish) – By Ángel Raya Chamorrro, Investigador ICREA y coordinador de RegenBell (IDIBELL), experto en medicina regenerativa, células madre y reprogramación celular, Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL)
Cada año se invierten miles de millones de euros en el desarrollo de nuevos medicamentos –1 775 millones de euros solo en España en 2025–. Sin embargo, alrededor del 90 % de los candidatos se quedan por el camino y nunca llegan a los pacientes. Con frecuencia, el motivo no es la falta de eficacia, sino la aparición de señales de toxicidad que obligan a descartar compuestos potencialmente prometedores.
Entre los efectos adversos que más preocupan se encuentra la cardiotoxicidad, el daño que algunos fármacos pueden causar al corazón. Ante la más mínima sospecha, un candidato terapéutico puede ser descartado después de años de investigación y millones de euros de inversión. Pero ¿y si algunos de esos fármacos no fueran tan tóxicos como creemos?
El problema podría estar, al menos en parte, en cómo estudiamos el corazón en el laboratorio.
Modelos de laboratorio para probar medicamentos
Durante décadas, la investigación preclínica ha dependido principalmente de modelos animales y de cultivos celulares simplificados. Aunque estas herramientas han sido fundamentales para el progreso biomédico, tienen limitaciones importantes: los animales no siempre responden igual que los seres humanos y muchos modelos celulares no capturan completamente la complejidad del corazón.
En la mayoría de los modelos utilizados actualmente para evaluar la toxicidad de los fármacos, el foco se pone casi exclusivamente en los cardiomiocitos, las células responsables de la contracción cardíaca –y, por ende, las protagonistas indiscutibles del órgano–.
Pero el corazón es mucho más que eso: es un ecosistema complejo en el que intervienen también fibroblastos, que proporcionan estructura y soporte, y células endoteliales, que recubren los vasos sanguíneos y regulan numerosos procesos biológicos.
Añadir las células endoteliales en los modelos permitiría simular casi a la perfección la llegada real de los medicamentos al corazón, porque cuando un paciente toma un fármaco, este no entra en contacto directo con los cardiomiocitos –como pasa en los modelos de laboratorio tradicionales–.
El fármaco primero circula por el sistema vascular y atraviesa diferentes barreras biológicas antes de llegar al corazón. Ese recorrido fisiológico debería reproducirse en los modelos. La diferencia entre hacerlo o no puede parecer pequeña, pero resulta fundamental para entender cómo responde realmente el corazón a un tratamiento.
Además, las células endoteliales no constituyen una simple pared pasiva. Regulan el intercambio de moléculas entre la sangre y los tejidos, producen señales bioquímicas que influyen en las células circundantes y participan en la respuesta frente a agresiones externas. Además, diversos estudios sugieren que también desempeñan un papel protector frente a determinados tipos de daño cardíaco inducido por fármacos. Desde el grupo de Potencia de células madre, del RegenBell (IDIBELL), junto al IMB-CNM-CSIC, hemos probado que esto es así mediante un modelo que replica en miniatura el funcionamiento del corazón.
Un corazón en miniatura para evaluar fármacos de forma realista
En nuestro estudio, desarrollamos un modelo de corazón en chip, dispositivo en miniatura que combina ingeniería y biología para recrear algunas de las características fundamentales del corazón humano. Integraba los tres tipos principales de células cardíacas humanas (cardiomiocitos, fibroblastos y células endoteliales), y todas procedían de una misma línea de células madre, lo que reduce la variabilidad genética y permite reproducir mejor las interacciones celulares. Además, organizamos las células en compartimentos separados por una membrana semipermeable y atravesados por un flujo continuo de líquido que simulaba la circulación sanguínea.
Idibell.
Para comprobar si este enfoque más realista podía marcar la diferencia, expusimos nuestro modelo a doxorrubicina, un fármaco quimoterapéutico ampliamente utilizado y conocido por sus posibles efectos tóxicos sobre el corazón. Los resultados fueron reveladores. En los modelos convencionales sin células endoteliales, los cardiomiocitos sufrieron un deterioro estructural y funcional importante. Sin embargo, cuando el tejido cardíaco estaba protegido por una capa endotelial, como ocurre en la realidad, gran parte de su capacidad contráctil y de su organización celular se mantenían.
Esto sugiere que las células endoteliales no solo regulan la llegada de los fármacos al corazón, sino que también pueden activar mecanismos capaces de amortiguar parte de su toxicidad. Y plantea una cuestión que merece nuestra atención: algunos de los modelos utilizados actualmente podrían estar sobreestimando el riesgo de determinados compuestos simplemente porque no tienen en cuenta el papel que desempeña la capa endotelial.
¿Y si el problema no fueran los fármacos, sino los modelos?
Por supuesto, nuestro dispositivo no reproduce toda la complejidad de un corazón humano. Todavía estamos lejos de replicar completamente un órgano formado por millones de células que interactúan de manera dinámica y constante. Sin embargo, estas tecnologías representan un avance muy importante.
Durante décadas, hemos intentado predecir el comportamiento del organismo humano a partir de modelos necesariamente simplificados. Hoy empezamos a disponer de herramientas capaces de reproducir aspectos cada vez más fieles de nuestra biología. El objetivo no es solo reducir la experimentación animal, sino también construir sistemas predictivos que permitan identificar con mayor precisión qué medicamentos son realmente peligrosos y cuáles podrían estar siendo descartados antes de tiempo.
Al fin y al cabo, desarrollar mejores tratamientos depende de algo tan básico como disponer de mejores modelos para estudiarlos. Y, quizá, una de las lecciones más importantes sea que, para entender cómo responde el corazón a los medicamentos, necesitamos corazones de laboratorio que se parezcan cada vez más a los de verdad.
Ha colaborado en la realización de este artículo Berta Carceller Gental, biomédica.
Ángel Raya Chamorrro recibe fondos de Generalitat de Catalunya.
– ref. Un corazón en un chip: órganos de laboratorio que se parecen cada vez más a los de verdad – https://theconversation.com/un-corazon-en-un-chip-organos-de-laboratorio-que-se-parecen-cada-vez-mas-a-los-de-verdad-288757
